д-р Кремена Димитрова, списание МД
Алтернативните на prednisone терапевтични възможности при кортикочувствителния нефротичен синдром, усложнен с рецидиви, включват: levamisole, алкилиращи средства, калциневринови инхибитори, mycophenolate mofetil, rituximab.
Пулс-терапията с кортикостероиди заема важно място в лечението на кортикорезистентния НС, а добавянето на калциневринов инхибитор демонстрира предимство пред останалите медикаменти за втора линия терапия при тази форма на заболяването (1).
Нефротичният (нефрозният) синдром (НС) се дефинира като синдром на масивна протеинурия (над 1g/m2 дневно), хипоалбуминемия (под 25 g/L) и наличие на отоци. В детска възраст най-разпространен е идиопатичният НС с два основни хистологични варианта – НС с минимални лезии (НСМЛ) и фокално-сегментна гломерулна склероза (ФСГС). Третата форма – мембранозна нефропатия (мембранозен гломерулонефрит) – е рядко срещана в детска възраст.
Причината за идиопатичният НС (ИНС) е неизвестна, но най-вероятно се касае за Т-клетъчно нарушение, което причинява дисфункция на гломерулните подоцити. Генетични изследвания при деца с фамилен НС са установили генни мутации, които кодират важни за подоцитите протеини (2).
ИНС представлява хронично рецидивиращо заболяване , като повечето от децата с рефрактерна ФСГС развиват краен стадий на бъбречно увреждане.
Пациентите с ИНС се лекуват първоначално с кортикостероиди. Отговорът към тази терапия има по-голямо прогностично значение, отколкото бъбречната хистология. При усложнения и кортикорезистентния НС се прилагат редица средства за втора линия терапия.
Наред с това НС е свързан с редица усложнения, от които най-тежките са фатални бактериални инфекции и тромбемболизъм.
Изследвания, проведени от Международната група за изучаване на бъбречните заболявания в детска възраст, показват, че повечето деца с НС с минимални изменения отговарят дoбре на лечението с кортикостероиди, поради което настоящата практика е бъбречна биопсия да се провежда само в случаите на кортикорезистентен НС.
Кортикорезистентният НС се дефинира като персистиране на протеинурията след четириседмично лечение с перорален prednisone. В някои медицински центрове през последните години, след първоначалния курс с prednisone, се прилага пулс-терапия с венозен methylpredinsolone, за да се изключат тези болни, които отговарят късно на терапията (late responders).
Пациентите със стероид-чувствителен НС могат да имат чести рецидиви, както и да бъдат кортикозависими. Това налага включването на алтернативни медикаменти. Често рецидивиращ НС е този, при който болните имат повече от четири рецидива за година или повече от два епизода на протеинурия в първите шест месеца след започване на терапията.
Кортикозависимият НС се определя като наличие на рецидив в рамките на 14 дни след спиране на терапията или поява на нов рецидив в хода на алтерниращия режим. Повечето изследователи считат, че често рецидивиращият НС има по-добра прогноза от кортикозависимия.
Алтернативни терапевтични възможности при кортикочувствителен НС
Levamisole. Много често антихелминтът levamisole се приема за първа алернатива на кортикостероидите при НС. Механизмът на действие е неясен, но се счита, че медикаментът има имуномодулиращи свойства.
Нежеланите реакции, свързани с приложението му, включват неутропения (налага чест контрол на периферната кръвна картина), кожни и гастроинтестинални усложнения. Дозата на levamisole е 2-2.5 mg/kg (максимална доза 150 mg).
В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на Британската асоциация по детска нефрология, обхванало 61 пациeнти, участниците, получавали levamisole, са имали по-чести ремисии, съпоставени с контролите (р<0.01).
Данните от мета-анализ потвърждават, че levamisole намалява честотата на рецидивите при НС. Резултатите показват, че антихелминтът има по-добър ефект при болните с чести рецидиви, за разлика от тези с кортикозависим НС. За съжаление, преустановяването на терапията с levamisole води до повишена честота на рецидивите.
Някои автори считат, че пациентите с добър терапевтичен отговор към levamisole, трябва да продължат лечението за по-дълъг период от време (средно 12 месеца или повече), като спирането не трябва да бъде рязко, а да се предхожда от постепенно намаляване на дозата.
Алкилиращи средства (cyclophosphamide, chlorambucil). Те започват да се прилагат при деца с НС след 1960 година. Нежеланите им ефекти включват потискане на костния мозък с левко- и неутропения, гонадна токсичност (при кумулативна доза над 300 mg/kg), хеморагичен цистит и повишена честота на злокачествени заболявания.
Максималната препоръчвана доза на cyclophoshamide е 2 mg/kg дневно за 12 седмици (кумулативна доза от 168 mg/kg). Някои специалисти препоръчват курс от 3 mg/kg за осем седмици.
Резултатите от клинични проучвания показват, че удължаването на терапевтичния курс с cyclophoshamide от осем на 12 седмици увеличава честотата на ремисиите от 22% на 67% през следващите две години. По-малките деца има по-лош терапевтичен отговор към алкилиращите агенти.
В клинично изпитване с участието на 93 деца с НС в резултат на гломерулонефрит с минимални изменения само 35% са постигнали дълготрайна ремисия (среден период на проследяване осем години), като над 25% са имали рецидив на заболяването след 18-годишна възраст, което доказва, че цитотоксичната терапия невинаги е ефективна.
Венозният cyclophosphamide демонстрира по-малко странични ефекти, като друго основно негово предимство е по-доброто съдействие от страна на пациентите.
Друго алкилиращо средство е chlorambucil, който се прилага в доза 0.15-0.2 mg/kg за период от 12 седмици. Използва се рядко, поради високата си токсичност, основно при деца, при които въпреки терапията с cyclophosphamide, НС рецидивира. През последните години, поради наличието на други алтернативи за лечение, chloarambucil почти не влиза в съображение.
Широката достъпност, ниската цена и осигуряването на продължителна ремисия в над една трета от пациентите с кортикочувствителен НС, прави алкилиращите средства (основно cyclophosphamide) подходящи медикаменти за лечение на тази патология.
От друга страна, сериозните нежелани реакции (гонадна токсичност, инфертилитет в дългосрочен аспект, рядко развитие на малигнени процеси) трябва да се вземат под внимание при избора на терапевтично средство.
Необходими са допълнителни клинични изследвания, които да определят прогностичните фактори (демографски, генетични), даващи възможност за идентифициране на онази група от пациенти с най-добър терапевтичен отговор към този клас от медикаменти.
Калциневринови инхибитори (сyclosporine A, tacrolimus). Калциневриновите инхибитори, основно cyclosporine, намират широко приложение при лечение на НС. Те потискат IL-2 медиираната Т-клетъчна активация. Прилагат се в доза 5 mg/kg (150 mg/m2) при мониториране на плазмените нива.
Данните от няколко проучвания демонстрират ефективността на cyclosporine като поддържащо лечение при болни с НС. При преустановяване на терапията, обаче, при значима част от пациентите НС рецидивира. Някои от рецидивите са изключително трудни за повлияване с последващо развитие на кортикорезистентност.
Токсичността се изразява в увреждане на бъбреците, развитие на артериална хипертония, както и някои козметични ефекти като хипертрихоза и хипертрофия на гингивите.
Две наскоро проведени клинични изследвания показаха, че 30% от болните имат леки до умерено изразени бъбречни нарушения, които са по-изявени при по-дълъг период на лечение. За намаляване на честотата на бъбречните увреждания, се препоръчва използването на най-ниската ефективна доза.
Друг представител на този клас, tacrolimus, намира също приложение при деца с кортикочувствителeн НС, но предимно в САЩ и Канада. Липсват достатъчно данни за ефективността на този калциневринов инхибитор.
Теоретично, tacrolimus би трябвало да има същата ефикасност по отношение на рецидивите при НС, както cyclosporine. Единични болни са лекувани с tacrolimus с цел избягване на нежеланите козметични ефекти.
Mycophenolate mofetil (МMF). Този имуносупресор потиска пролиферацията на T- и B-лимфоцитите и е въведен наскоро в терапията на НС. Дозите варират от 12 mg/kg до типичната дозировка, използвана след бъбречна трансплантация – 1200 mg/m2.
Основното предимство на mycophenolate mofetil пред cyclo-sporine е ниската нефротоксичност. От друга страна, данните от малко проучване показват по-висока честота на рецидивите с МРА, съпоставени с cyclosporine.
Rituximab. Резултатите от няколко изследвания доказват нарушения както в Т-, така и в В-клетъчния имунитет при НС. Rituximab е рекомбинантно човешко антитяло, насочено срещу CD20 антигена, експресиран върху повърхността на нормалните и малигнените В лимфоцити. Медикаментът атакува селективно В клетките, без да уврежда стволовите клетки и плазмоцитите.
До момента са описани няколко клинични случая, както и по-големи серии от Япония и Франция на деца с кортикочувствителен НС, лекувани с rituximab. Преобладващата част от тях демонстрират ефикасността на моноклоналното тяло.
Най-голямата серия обхваща 22 болни, повечето от които с кортикорезистентен вариант. Участниците са получили между две и четири инфузии с 375 mg/m2 rituximab, като някои са постигнали пълна ремисия. Авторите демонстрират, че използването на моноклоналното антитяло намалява използването на имунсупресори за поддържане на ремисията в 86% от случаите.
Проучване, проведено в Япония, показа, че приложението на единична доза rituximab индуцира ремисия при всички пациенти. Впоследствие, при 75% са регистрирани рецидиви, само трима са имали продължителна ремисия (над една година).
В непубликувани данни от Германия, свързани с лечението на 27 болни с НС с rituximab, продължителността на ремисиите не се е различавала значимо между тези, получили 1-2 инфузии, спрямо тези с 3-4 последователни инфузии.
Някои пациенти постигат дълготрайна ремисия с rituximab, при други настъпват рецидиви след девет до 12 месеца. Съществуват няколко нерешени въпроса, свързани с терапията с моноклоналното антитяло. Един от тях е каква е оптималната доза на медикамента.
Другите засягат безопасността му, особено тази в дългосрочен аспект – има съобщения за развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия след приложение на rituximab, както и за белодробни услoженения, довели до летален изход.
Други биологични средства за лечение на кортикочувствителен НС. Няколко клинични случая показват умерена ефикасност на моноклоналното антитяло basliximab, насочено срещу IL-2 рецепторите на Т-клетките. Има единични описани случаи на лечение с анти-TNF антитела.
Vincristine. Данните от наскоро публикувано проучване показват, че при болни с чести рецидиви, неповлияващи се от терапия с цитотоксични агенти или калциневринови инхибитори, приложението на vincristine 1-1.5 mg/m2 седмично за четири поредни седмици, последвани от еднократно месечно приложение за шест месеца, демонстрира добра ефикасност при сравнително ниска честота на нежеланите ефекти.
Необходимо е, обаче, преценката за започване на терапията с vincristine да включва и оценка на риска за дългосрочната токсичност на медикамента.
Терапия на кортикорезистентния НС
Венозен methylprednisolone. При значима част от болните, трудно повлияващи се от перорален prednisone, високите дози венозен methylprednisolone (пулс-терапия) могат успешно да индуцират ремисия. Един от често прилаганите терапевтични протоколи включва три последователни пулса с methylprednisolone 30 mg/kg дневно, последвани от лечение с cyclophosphamide и кортикостероиди в алтерниращ режим.
Съществуват вариации в дозата на венозния methylprednisolone (10-30 mg/kg), продължителността на пулса, както и последващата поддържаща терапия (алкилиращи средства или калциневринови инхибитори).
Cyclosporine. Независимо, че интензифицираният режим с methyl-prednisolone може да индуцира ремисия, повечето детски нефролози препоръчват продължително поддържащо лечение с калциневринови инхибитори. В допълнение към имунологичните си ефекти, техният представител cyclosporine упражнява и хемодинамични ефекти, които могат да допринасят за антипротеинуричния му ефект.
Дозата на cyclosporine при кортикорезистентен НС е средно 5 mg/kg (150 mg/m2), но могат да се използват и по-високи дози. Поради увеличаване на токсичността с нарастване на дозата, някои автори препоръчват комбинирано лечение с кортикостероиди.
Резултатите от наскоро проведено клинично изпитване демонстрират значима ефикасност на cyclosporine при пациенти с кортикорезистентен НС чрез постигане на ремисии в почти 85% от случаите. Средната продължителност на терапията с калциневриновия инхибитор е 2.4 години.
В няколко проучвания е проследена ефективността на tacrolimus като алтернативно лечение при кортикорезистен НС. В едно от тях, приложението на tacrolimus е довело до намаляване на протеинурията при почти 70% от пациентите с постигане на пълна ремисия при 40% от тях. Изследване на екип от Китай докладва за пълна ремисия при 65% от възрастните болни.
Приложение при серии от деца показва средна ефективност на tacrolimus от 90% при постигане на ремисия. Сравнителни проучвания с cyclosporine и tacrolimus при съпътстващ алтерниращ режим на лечение с кортикостероиди демонстрират сходна ефикасност. Пациентите, приемали tacrolimus, обаче, са имали по-рядко рецидиви, както и по-ниска честота на нежеланите козметични ефекти.
Алкилиращи средства. Данните от клиничните изпитвания за ефективността на cyclophopshamide при кортикорезистентен НС са противоречиви – някои демонстрират добър терапевтичен отговор, според други лечението с cyclophopshamide не води до постигане на дълготрайна ремисия.
За съжаление, липсват достатъчно клинични изпитвания със статистическа значимост, които да позволяват изработването на препоръки за ролята на cyclophosphamide при болни, демонстриращи резистентност към кортикостероиди.
Високата му токсичност и наличието на подходящи алтернативи го изключват като терапия на първи избор. От друга страна, ниската цена на медикамента определя по-честото му приложение в по-бедните държави.
Mycophenolate mofetil (МMF). По отношение на МMF също липсва достатъчно информация. Според авторите на малко проучване с участието на възрастни пациенти, приложението на МMF е било свързано с намаляване на протеинурията при 48% от случаите. В серия от девет деца с кортикорезистентен НС, комбинираната терапия с МMF и АСЕ-инхибитори, също е била свързана с намаляване на протеинурията.
Някои изследователи прилагат МMF при болни, които вече са постигнали ремисия с калциневринов инхибитор с цел постепенно намаляване на дозата на cyclosporine и съответно – и на неговата токсичност.
Rituximab. Данните за ефективността на моноклоналното антитяло при болни с корткорезистентен НС също са противоречиви. Една от причините е евентуалното влияние на генетични и географски фактори, тъй като преобладващата част от пациентите, лекувани с rituximab в Индия, постигат ремисия, докато само едно от всеки шест деца в Германия демонстрира добър терапевтичен отговор.
Необходимо е създаването на международен регистър, в който да бъдат включени всички пациенти, получавали rituximab, за да се оцени съотношението полза/риск и дългосрочната токсичност на моноклоналното антитяло, което ще позволи да се определи и неговата роля в лечението на тази популация болни.
Други медикаменти за кортикорезистентен НС. Наскоро проведено изследване показва, че почти 100% от лекарите включват АСЕ-инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери в лечението на деца с кортикорезистентен НС, но в същото време нито едно проучване не проследява ефекта на тези две групи медикаменти върху дългосрочната прогноза на синдрома.
Все още в етап на проучване е приложението на липидопонижаващи медикаменти, галактоза и таргетна терапия като инхибитори на mTOR (mammalian target of rapamycin).
Съществуват няколко терапевтични алтернативи при болни с НС. При избора на медикамент трябва да се вземат под внимание необходимостта от дългосрочно лечение и потенциалната лекарствена токсичност.
Повечето експерти препоръчват стъпаловиден подход, както и използването на комбинирана поддържаща терапия с по-ниски дози след постигането на ремисия.
Необходими са бъдещи изследвания, които да се фокусират върху патогенезата на НС, за да се избере най-подходящият медикамент за дадения хистологичен вариант. Друг важен въпрос остава профилактиката на рецидивите, например включването на кратък, тридневен курс с кортикостероиди при наличието на провокиращо събитие (остра вирусна инфекция, стрес).
Кортикостероидите заемат важно място в лечението на кортикорезистентния НС – или в началото на терапията с приложението на пулс-дози, или при появата на рецидиви.
Добавянето на калциневринов инхибитор демонстрира предимство пред останалите класове медикамети.
Изводи за клиничната практика:
Кортикочувствителен НС
– Кортикочувствителният НС може да се усложни с чести рецидиви, които са свързани с повишена стероидна токсичност
– При чести рецидиви, антихелминтът levamisole може да бъде подходяща терапевтична алтернатива поради ниската си токсичност
– Алкилиращите средства водят до дълготрайна ремисия при една трета от болните, но имат сериозни нежелани ефекти
– Калциневриновите инхибитори са средство на избор при пациенти, при които с алкилиращи средства не може да се постигне продължителна ремисия
– МMF е нова терапевтична възможност при болни с НС
– При пациенти, които не отговарят на терапията с кортикостероиди, може да бъде приложен rituximab, но все още липсват достатъчно данни за оптималната му доза и дългосрочната му токсичност
Кортикорезистентен НС
– При пациенти с кортикорезистентен НС трябва да се изключи влиянието на всички генетични фактори преди извършването на бъбречна биопсия
– Индукцията на ремисията трябва да включва пулс с венозен methylprednisolone, последван от алтерниращ режим на лечение за изключване на болните, които отговарят късно на терапията (late responders)
– Лечението с калциневринови инхибитори индуцира пълна или частична ремисия
– Резултатите от приложението на венозния cyclo-phosphamide са противоречиви
– МMF може да бъде подходящ избор при някои пациенти с кортикорезистентен НС
– Все още се изяснява ролята на rituximab, но ефикасността му е значимо по-ниска, за разлика от случаите на кортикочувствителен НС
– Необходима е нова класификация на клиничните варианти на кортикочувствителния и кортикорезитентния НС.
На сайта на списание МД можете да намерите още много статии по темата: http://spisaniemd.bg
Използвани източници:
1. Oh J., Kemper M. Second-line options for refractory steroid-sensitive and -resistant nephrotic syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010; 13(4): 527-537 http://www.expert-reviews.com/loi/ecp
2. Eddy A., Symons J. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003; 362 (9384): 629 – 639http://www.thelancet.com
