Ракът на белия дроб е един от най-разпространените и смъртоносни видове злокачествени заболявания по света, като причинява 1.6 милиона нови случая годишно и е по-смъртоносен от рака на дебелото черво, гърдата и простатата, взети заедно.
В Европа, на рак на белия дроб се дължат приблизително 270 000 смъртни случаи годишно. Въпреки че честота му е по-висока при мъжете, отколкото при жените, се предвижда, че към 2015 смъртността от този вид злокачествен тумор ще надмине тази от рак на гърдата като най-честа причина за смърт от онкологично заболяване при жените в Европа.
Само 25% oт пациентите с белодробен карцином (БК) преживяват една година и едва 8% живеят пет години. Честотата на недребноклетъчния карцином на белия дроб (non-small-cell lung carcinoma – NSCLC) е около 85% от всички случаи с БК.
При поставяне на диагнозата на NSCLC, около 80% от пациентите са с напреднал стадий на тумора (IIIB или IV), при който системната химиотерапия води до гранично подобрение на преживяемостта.
Поради късното поставяне на диагнозата, NSCLC представлява най-масовият убиец от злокачествените заболявания в Европа – той убива повече жени всяка година отколкото рака на гърдата, както и причинява повече смъртни случаи при мъжете в сравнение с карцинома на простатата, панкреаса, бъбрека и стомаха, взети заедно.
Тъй като БК не е просто едно заболяване, различните подтипове могат да се определят чрез рецепторите, които се променят често или са свръхекспресирани в раковите клетки.
Такъв молекулен маркер е рецепторът за протеина епидермален растежен фактор (EGFR, от фамилията на трансмембранните ErbB рецептори – тирозин кинази), идентифициран през 1986 година. Между 10 и 15% от европеидната раса и 40% от азиатските пациенти с NSCLC имат тумори, носещи соматични активиращи EGFR мутации.
EGFR е протеин в клетъчната мембрана. EGF свързва част от този протеин, като процесът протича върху повърхността на клетката. В резултат на това, EGFR се активира и от своя страна отключва сложна сигнална каскада вътре в клетката, която променя нейната функция (води до ускорен растеж, делене и разпространение на туморните клетки в други тъкани).
Mутациите в гена за EGFR, който определя структурата на EGFR, водят до повишена активност, която се наблюдава в някои от NSCLC (подтип на злокачествения тумор, който се нарича „онкоген зависим“).
Дефектът е разположен върху рецептора за EGFR в NSCLC и може да промени структурата на този протеин (тирозин киназа), увеличавайки неговата активност, което води до ускорен клетъчен растеж, пролиферация и развитието на метастази. Около 85-90% от всички мутации в гена за EGFR са в ексони 19 (делеция – Del19) или 21 (субституция L858R).
Случаите с активираща мутация в тирозинкиназния домейн на рецептора на епидермалния растежен фактор, идентифицирани чрез генотипизиране на туморната тъкан (EGFR M+), се повлияват по-добре от таргетна терапия с тирозин киназните инхибитори на EGFR (TKI-EGFR) – erlotinib, gefitinib и afatinib (анти-EGFR терапия), в сравнение със стандартната платина-базирана химиотерапия.
Поради това, TKI-EGFR като еrlotinib се превърнаха в таргетна терапия на генно-специфичните NSCLC – персонализирана лечебна стратегия при случаите, чиито тумори са носители на EGFR M+. Не се препоръчва едновременното комбинирано приложение на химиотерапия с TKI-EGFR поради липсата на допълнителни ползи.
Еrlotinib бe одобрен през 2012 да се прилага като първа линия монотерапия при пациенти с напреднал NSCLC с някои видове мутации като алтернатива на платина-базираната химиотерапия.
Причината за това решение на регулаторните органи са резултатите от две рандомизирани фаза III клинични проучвания, в които erlotinib е прилаган като първа линия терапия:
– В изпитването OPTIMAL, проведено в Китай (Zhou et al. 2011), са сравнени ефектите на erlotinib (150 mg/ден, n = 82) спрямо gemcitabine (1000 mg/m2, ден 1, 8, на всеки три седмици) + carboplatin (AUC = 5, n = 72) при пациенти с NSCLC и EGFR M+.
Първичната крайна точка е била свободната от прогресия на болест-та преживяемост (progression-free survival – PFS), а вторичните – обща преживяемост (overall survival – OS), качество на живот и отговор към лечението.
Erlotinib e демонстрирал сигнификантно предимство в сравнение с химиотерапията (Carbo+Gem) за удължаване на PFS: средно 13.1 спрямо съответно 4.6 месеца (HR 0.16, 95% CI 0.10-0.26, p<0.0001) (1).
Броят на пациентите, отговорили на лечението с erlotinib, е бил над два пъти по-голям (83% спрямо 36%, p<0.0001). Наред с това, еrlotinib е бил с по-добра поносимост в сравнение с двойната химиотерапия. Под-груповите анализи са показали, че еrlotinib е бил от по-голяма полза при почти всички подгрупи пациенти (жени, случаи с аденокарцином, непушачи). Не е била наблюдавана значима разлика между двата терапевтични режима по отношение на OS.
– В проучването EURTAC (European Erlotinib Versus Chemotherapy; Rosell et al. 2011), проведено в 42 болници във Франция, Италия и Испания, са сравнени ефектите на erlotinib и химиотерапия (cisplatin или carboplatin + gemcitabine или docetaxel – Carbo/Cis+Doc/Gem), прилагани при пациенти с NSCLC и EGFR M+ (Del19 или L858R в ексон 21). Участниците в него са без анамнеза за прилагана химиотерапия поради метастазирало заболяване (нео-адювантна или адювантна).
В сравнение с базираната на платина химиотерапия, erlotinib като първа линия терапия е постигнал значимо удължаване на PFS (9.7 спрямо съответно 5.2 месеци, p<0.0001).
Този резултат показва понижение на риска за прогресия на злокачествения тумор с 63% (степен на вероятност – HR 0.37, p<0.0001) в полза на Tarceva (2, 3).
Броят на отговорилите на лечението с този медикамент е бил значително по-висок (58% спрямо 15%). Наред с това, терапията с ерлотиниб е била свързана с много по-добра поносимост отколкото в други изпитвания.
Еrlotinib е прилаган перорално в доза 150 mg дневно, докато интравенозната химиотерапия е провеждана на триседмични цикли с базирана на платина двойна химиотерапия със съответно: Cis (75 mg/m2 на ден 1) + Doc (75 mg/m2 на ден 1) или Gem (1250 mg/m2 на ден 1 и 8), или с Carbo (AUC6 + Doc 75 mg/m2 или AUC5 + Gem 1000 mg/m2).
За erlotinib е доказано, че е от значима полза при болни с напреднал или метастазирал NSCLC, независимо от техния мутационен статус (наличие или липса на мутация в EGFR), след химиотерапия.
Той е одобрен да се използва като поддържаща терапия непосредствено след началната химиотерапия и като втора линия терапия при прогресирало заболяване след прилагане на поне един курс на химиотерапия.
Като средство за втора линия терапия, erlotinib удължава живота с 6.7 месеца в сравнение с 4.7 месеца при използване на най-добрите палиативни грижи. Новите данни показват, че носителството на посочената мутация може да усилва отговора към тази таргетна терапия без да е необходимо незабавно да се прилага химиотерапия. Най-честите нежелани странични ефекти от приложението на медикамента са диария, астения и обрив.
Erlotinib е инхибитор на тирозин киназата и представител на новата концепция за таргетна терапия при някои видове малигнени солидни тумори. Медикаментът е лишен от честите странични ефекти, до които води химиотерапията като гадене, повръщане, алопеция, инфекции.
Той е нехимиотерапевтично средство за лечение на локално напреднал или метастазирал NSCLC като се приема перорално еднократно дневно в доза 150 mg. Инхибира успешно EGFR – протеинът, който участва в развитието и растежа на злокачествените тумори.
Наличието на активиращи EGFR мутации е важен маркер за отговора към терапията с тирозин киназен инхибитор (TKI) на NSCLC. Тези мутации се срещат при 10-26% от туморите и са свързани с по-добър отговор към erlotinib.
При пациентите с напреднал NSCLC, позитивен за активираща EGFR мутация, erlotinib може да се прилага ефективно като първа линия лечение вместо стандартната химиотерапия.
TKI удължава свободната от прогресия на заболяването преживяемост в сравнение с химиотерапията (при представителите на европеидната раса с 63%), като наред с това има приемлив профил на поносимост в сравнение с химиотерапията. (ИТ)
Използвани източници:
1. Zhou C., Wu Y., Chen G. et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncology 2011; 12: 735-742 http://www.thelancet.com/journals/lanonc/issue/current
2. Rosell R., Gervais R., Vergnenegre A. et al. Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. 2011 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7503) http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts
3. Rosell R., Carcereny E., Gervais R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13 (3): 239-246
