Д-р Иван Сираков, д-р Марияна Милашка, доц. д-р Димитър Таков, д.м., доц. д-р Крум Кацаров, д.м.

Клиника по гастроентерология и хепатология; Военномедицинска академия – София

Helicobacter pylori e основен фактор за увреждане на гастродуоденалната лигавица и е отговорен за около 70% от стомашните и 90% от дуоденалните язви. Около 80% от инфектираните пациенти живеят с безсимптомно персистиращо стомашно възпаление без прогресия към клинично изявено заболяване.

Хеликобактер пилори увеличава риска за пептична язва*, като носителството на микроорганизма в световен мащаб варира от 40% за САЩ и Западна Европа до 90% за развиващите се страни при хората над 50-годишна възраст (1). За България в тази възрастова група, носителството е между 65 и 75%.

Другият основен патогенетичен фактор за възникване на пептична язвена болест са нестероидните противовъзпалителни стредства (НСПВС).

Вече са събрани немалко доказателства, че тези два фактора (H.pylori и НСПВС) не действат самостоятелно върху гастродуоденалната лигавица, особено когато става дума за пептична язвена болест. Приемащите НСПВС, инфектирани с H.pylori, имат двойно по-голям риск за развитие на кървяща пептична язва в сравнение с пациентите, които приемат НСПВС без налична H.pylori инфекция (2, 3, 4).

Helicobacter pylori е флагелатен, Gram-отрицателен бацил. Той е микроаерофилен, растящ най-добре в присъствие на въглероден диоксид (СО2) и е способен да продуцира голямо количество амоняк от урея, поради високото си съдържание на ензима уреаза.

Това качество му позволява да избягва успешно от антибактериалното действие на стомашната киселина и стои в основата на множество диагностични тестове. Друго характерно качество на H. pylori е специфичната му адаптация и възможност да колонизира единствено стомашен епител при човека, неговият естествен хазяин (5, 6). През последните години напълно бе разчетен геномът на H. pylori.

Язвената болест се среща в около 10% от населението в Европа и САЩ. Гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ)* засяга между 10 и 30% от населението на европейските страни и САЩ, като това е заболяването на гастроинтестиналния тракт с най-високи директни годишни разходи в САЩ (3, 4, 13).

При язвената болест етио-патогенезата е свързана с дисбаланс между агресивните и защитните фактори на гастродуоденалната лигавица. Основните агресивни фактори са: H.pylori инфекция с нейните множество патогени, НСПВС, едновременното им действие, действието на някои токсични ендогенни и екзогенни причинители (1, 2, 3, 7). Защитните фактори са свързани със съставките на мукозната мембрана, генетични фактори и други.

ГЕРБ има отделна и съвсем различна патогенеза, касаеща продължителния рефлукс на стомашен и/или дуоденален сок към хранопровода и в частност – наличието на хиатална херния или релаксация на долния езофагеален сфинктер, предразполагащи към това, както и забавеното и нарушено изпразване на стомаха (4, 8, 9, 10).

И при двете заболявания за пептичните увреждания на гастродуоденалната лигавица, както и на езофагеалната лигавица, от значение е пептичното действие на стомашния сок. Затова те са по-чести и протичат по- тежко при всички състояния на хиперацидитет и повишена стомашна секреция.

Клиничната картина на язвената болест и на ГЕРБ, е добре известна и, макар да се различават в някои детайли, най-общо влизат в контекста на горнодиспептичен синдром, който също е добре познат на клиницистите.

Най-честите клиничните симптоми са: болка и дискомфорт в горната част на корема, пареща болка в епигастриума, параумбиликално или зад гръдната кост, а също така и подуване на корема, гадене, ранно засищане при хранене, регургитация, тежест след нахранване, безапетитие или комбинация от тези симптоми.

Естествено, при различните нозологични единици има детайли, по-малко или повече специфични за отделното заболяване, например парещата болка зад гръдната кост е патогномоничен симптом за ГЕРБ, а параумбиликалната болка на гладно и нощем – най-често е симптом на дуоденална язва.

От друга страна, 15-45% от пептичните язви, предизвикани от употреба на НСПВС, са олиго или асимптомни, така че клиничната картина често не отговаря на ендоскопската находка (2, 3).

При H.pylori-позитивни пациенти с язвена болест, 85-90% имат повече или по-малко изразена клинична симптоматика. При болните, приемащи НСПВС и с налична H.pylori- инфекция, язвената болест най-често е клинично изявена.

При ГЕРБ, пациентите имат различни оплаквания и са асимптомни в 10-15% от случаите (11). Наличието на H.pylori-инфекция (респективно ерадикирането й) повлиява клиничните оплаквания на болните с ГЕРБ по различен начин.

Само един от 12 пациенти с функционална диспепсия и по-малко от половината болни с ГЕРБ и успешна ерадикация на H.pylori-инфекцията чувстват клинично подобрение (1, 4, 7, 11).

Продължителното приложение на инхибитори на протонната помпа (ИПП, PPI), в съчетание или не с прокинетици, повлиява далеч по-добре клиничните оплаквания на пациентите с ГЕРБ, в сравнение с ерадикацията на H.pylori-инфекцията.

Пациентите с диспептичен синдром, които не са лекувани до момента на първия преглед и които нямат фамилна анамнеза за рак на стомаха, както и алармиращи симптоми (консумативен синдром, анемичен синдром, повръщане, нощни болки, завишени туморни маркери) могат да бъдат лекувани симптоматично и да бъдат изследвани за H.pylori и проследявани след един месец за да се направи нова преценка на показанията за езофагогастродуоденоскопия.

Ако обаче болните не отговарят на горепосочените критерии и имат симптоми, датиращи от повече от един месец, те са показани за ендоскопско изследване. То е златен стандарт в диагностиката и на пептичната язвена болест, и на ГЕРБ.

За диагностиката на H.pylori-инфекцията се използват инвазивни и неинвазивни методи. Инвазивните са свързани с вземането на щипкова биопсия от стомашна мукоза по време на езофагогастродуоденоскопията: бърз уреазен тест, хистологично изследване и микробиологично изследване (1, 4, 5, 6, 7, 12, 13, 14, 15).

Бързият уреазен тест е често използван в диагностиката на H.pylori-инфекцията в клиничната практика. Тестът е специфичен и чуствителен. Болният не трябва да е приемал ИПП или Н2 блокери, заради получаването на фалшивоотрицателни резултати. Когато това е невъзможно (пациентите често са предварително лекувани или самолекувани), употребата на дихателен уреазен тест усилва чувствителността (5, 6).

H.pylori обикновено лесно може да бъде открит върху епителиалната повърхност на стомашната лигавица при оцветяване с Hematoxyllin-eosin. Други използвани оцветявания за H.pylori са по Giemsa и по Warthin-Starry.

При хистологичното изследване на стомашна лигавица, освен задължителното изследване за H.pylori, се прави оценка и на хистологичните промени на стомашната мукоза според обновената класификация на хроничните гастрити от Sidney (степен на възпалителна активност, атрофия, интестинална метаплазия) (4,7,15).

При пациенти, приемащи ИПП или след скорошно антибиотично лечение, персистирането на хроничния гастрит може да е индикация за вероятна скорошна инфекция.

Микробиологичното изследване е с висока чувствителност, но резултатът от него зависи много от условията на изолиране, транспортиране и култивиране на бактериите и добрата комуникация между ендоскописта и микробиолога (6, 7).

Предвид увеличаващата се първична и вторична резистентност на H.pylori към стандартните медикаменти за лечение, приложението на микробиологичните тестове ще се увеличава, както преди започване на лечението, така и след ерадикационния курс (1, 4, 7).

Неинвазивните методи за диагностика на НР- инфекцията са: серологичен, уреен дихателен тест и фекален антигенен тест:

Серологичен метод. Най-често се използват ELISA-тестовете. Положителният серумен IgG-ELISА тест установява, че съответният пациент е инфектиран с H.pylori, но неговата специфичност е ограничена от вариращата персистенция на антителата след синтезирането им или извършена ерадикация (1, 7, 16).

Най-общо, титърът на антителата намалява в рамките на година след ерадикацията, но има голяма вариабилност в резултатите и титъра на антителата. Това прави тестът неподходящ за диагноза на скорошна (текуща) инфекция или за оценка на ефекта от ерадикационната терапия (поне шест месеца след спиране на ерадикационното лечение ако титърът на антителата се проследява количествено с ELISA).

Уреен дихателен тест. Трябва да се разглежда като златен стандарт за неинвазивно тестуване поради неговата висока чувствителност и специфичност (4, 7). Toй е най-добрият, скъп и чувствителен тест за диагностика на H.pylori инфекцията преди и след лечение. Както при уреазното тестуване, фалшиво негативните резултати са възможни при употреба на ИПП и настояща или скорошна употреба на антибиотици.

Фекален антигенен тест. Основава се на ензимо-свързания имуносорбентен тест (ELISA) или на PCR теста (полимеразна верижна реакция), с които се откриват антигени или ДНК в изпражненията (17). Тестът е специфичен, чуствителен за диагностика на H.pylori-инфекцията и се използва за оценка и на ефекта от ерадикацията. Резултатът от него също се влияе от предварително проведено лечение (7).

Диагностичен подход за България

Основен метод за изследване е ендоскопският с извършване на бърз уреазен тест и хистологично изследване. При млади пациенти, деца и възрастни до 45 години с горнодиспептични оплаквания и липса на данни за язвена болест и стомашен рак, диагностиката може да започне и със серологично изследване по метода ELISA или антигенен тест с изпражнения.

При ендоскопско изследване, диагнозата на инфекцията с H.pylori може да се направи само с един диагностичен тест – бърз уреазен тест или хистологично изследване, но провеждането на двата теста повишава диагностичната чуствителност, особено при контрол на ерадикацията.

Микробиологичното изследване след вземане на стомашна мукоза (с щипкова биопсия) при ендоскопско изследване е задължително при пациенти след провеждане на два неуспешни курса за ерадикация.

Лечение на инфекцията с H.pylori

В различните национални консенсуси съществуват минимални различия относно индикациите за лечение на различните заболявания, предизвикани от H.pylori.

Според препоръките на European Helicobacter Study Group (EHSG), пациентите, които са препоръчителни за ерадикиране на H. pylori, са и теси с:

– необяснима желязодефицитна анемия и H.pylori-инфекция

– хронична идиопатична тромбоцитопенична пурпура и H.pylori-инфекция

Сред специалистите в света съществува пълно съгласие, че ерадикирането на инфекцията с H.pylori при язвена болест предпазва от нова поява на язва без никакво антисекреторно лечение.

Доказано е, че ерадикирането на инфекцията с H.pylori при язвена болест значително намалява финансовите средства за лечение на заболяването. Понастоящем се приема за абсолютно задължително ерадикирането на инфекцията при пациенти със стомашна и дуоденална язва.

Ерадикирането на инфекцията с H.pylori при случаи с атрофичен гастрит без пълна атрофия на стомашната лигавица води до подобрение на хистологичната находка.

Терапевтични схеми за ерадикация на инфекция с H.pylori

Тройната комбинация на ИПП с два антибиотика за седем дни (антибиотиците се дозират всекидневно), е метод на избор за ерадикация на H.pylori.

Посочените антибиотици винаги се прилагат в комбинация два пъти дневно със стандартна доза от някой представител от групата на ИПП: omeprazol 2 x 20 mg, pantoprazol 2 x 20 mg, rabeprazol 2 x 20 mg, esomeprazol 2 x 20 mg, lansoprazol 2 x 30 mg.

Неусложнената дуоденална язва най-често не изисква продължение на лечението с антисекреторни медикаменти след 7-дневен курс на ерадикиране. При язва на стомаха, дуоденална язва след кръвоизлив, при големи дуоденални язви (диаметър над 20 mm) и дуоденални язви с тежък дуоденит и перидуоденит, след ерадикационната терапия от седем дни се провежда антисекреторно лечение за още четири седмици. След това се провежда контролна гастроскопия за доказване на заздравяването на язвата и контрол на ерадикацията.

Комбинацията ИПП+clarithromycin+amoxicillin предизвиква по-рядко резистентност към кларитромицин в сравнение с режима ИПП+
clarithromycin+metronidazolе и затова е предпочитаната в момента. Комбинацията ИПП+clarithromycin+metronidazolе дава с над 10% повече резистентност, респективно и по-ниска ерадикация, поради което не се препоръчва.

През последните години стандартната тройна комбинация като ерадикационна терапия, води до все по-ниски проценти на ерадикиране. Най-важните причини за това са:

– първична бактериална резистентност

– недостатъчна киселинна супресия (водеща до вторична бактериална резистентност)

– неправилно проведена ерадикационна схема (води до вторична бактериална резистентност)

Първичната резистентност на H.pylori е различна за различните страни. Първичната резистентност към clarithromycin е 4-6%, но бързо нараства и според последни данни за нашата страна вече е над 25%. Първичната резистнтност към metronidazolе е между 15 и 30% в различните страни и се променя по-бавно.

Резистентността към clarithromycin намалява лечебния успех от двете терапевтични схеми до 30-50%. Резистентността към metronidazolе намалява терапевтичния успех на комбинацията му с clarithromycin до 60-70%. Беше установена и първична резистентност на H.pylori към amoxicillin – около 4-8%.

При първоначален неуспех от ерадикационното лечение, се препоръчват следните повторни терапевтични курсове:

Четворна комбинация за лечение на инфекцията с H.pylori след неуспешна първоначална ерадикация – продължителността на лечението е седем дни

При втори неуспешен опит за ерадикиране, преди третия опит за ерадикация, пациентът трябва да бъде подложен на микробиологично изследване (след вземане на биопсия по време на ендоскопско изследване) и установяване на чуствителността на H.pylori към различни антибиотици (вторична резистентност).

Терапевтичният подход се определя в зависимост от резултата от микробиологичното изследване, а неуспешната терапевтична схема никога не се повтаря. След два и повече неуспешни опити за ерадикация, при пациентите най-често се прилагат схеми на ерадикация, базирани на rifabutin (продължителност 1-2 седмици) или на furazolidone (с продължителност една седмица).

* Язвената болест се манифестира с наличие на язвен дефект в гастродуоденалната лигавица, преминаващ в дълбочина muscularis mucosaе. Понятието „пептична язвена болест” е малко по-обширно и най-общо се отнася за наличие на язвен дефект във всички участъци на гастроинтестиналния тракт (ГИТ), където лигавицата е подложена на пептичното действие на стомашния сок, например пептична язва на хранопровода при тежка ГЕРБ. Най-често обаче „пептична язва” е понятие, което се използва за обозначаване на язвен дефект на гастродуоденалната лигавица

ГЕРБ се характеризира с поява на симптоми, предизвикани от рефлукса на стомашно съдържимо в хранопровода, които влошават качеството на живот. При част от болните има и различни по степен и вид увреждания на лигавицата на хранопровода.

Използвани източници:

1. Rosenstock S., Jorgensen T. Prevalence et incidence of peptic ulcer disease in a Danish country- a prospective cohort study. Gut 1995, 36: 819-824 http://gut.bmj.com

2. Chan FК. Managemant of high risk patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs or aspirin. Drugs 2006; 66 Suppl 1: 23- 8; discussion 29-33

3. CJ. Hawkey, JC. Atherton JC. Peptic ulcer. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2005; 35: 207- 221http://www.mea.elsevierhealth.com/media/us/samplechapters/9780323035958/9780323035958.pdf

4. Malfenthainer P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastriht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772- 781

5. Боянова Л., Гелезова Г., Камбуров В., Николов Р., Гергова Г., Лазарова Е., Спасова З., Кацаров Н., Дережян С., Митов И., Кръстев З. Проучване на Helicobacter pylori инфекцията чрез класически микробиологични методи и фекален антигенен тест. Българска хепато-гастроентерология 2006; 8:14-19

6. Боянова Л., Кацаров Н., Спасова З., Николов Р., Лазарова Е., Гергова Г., Дережян С., Желев К., Митов И., Кръстев З. Микробиологично проучване на общата, пост-терапевтична и вторична резистентност на Helicobacter pylori. Съвременна медицина 2005;56: 9-16

7. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV/Florence; Consensus Report. The European Helicobacter Study Group (EHSG). Gut 2012;61:646-664

8. Кръстев З., Чернев К. Гастроезофагеална рефлуксна болест. Гастроентерология 1997, Б:262-274

9. Чернев К., Николов Ст. Гастроезофагеална рефлуксна болест. Българска хепато-гастроентерология 2006, 1:3-8

10. Sandler R., Everhart J., Donowitz M. et al. The burden of selected digestive diseases in the United States. Gastroenterology 2002; 122:1500-1511

11. Sonnenberg A. Epidemiologic aspects in the occurrence and natural history of gastroesofageal reflux disease. In: Fass R. ed. 2004. Hot topics: GERD/dyspepsia

12. Чернев К, Николов Ст. Диагностика и лечение на инфекцията с Helicobacter pylori. Българска хепато-гастроентерология 2006;1: 9-13.

13. Blaser M., Berg D. Helicobacter pylori genetic diversity and risk of human disease. J Clin Invest 2001; 107: 767- 773

14. Buzas GM. Helicobacter pylori – 2010. Orv Hetil. 2010;151(49):2003-10

15. Malfertheiner P. Helicobacter pylori: its diseases and management. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2005; ch 34: 193-206

16. Talley N., Newell D., Ormand J. et al. Serodiagnosis of Helicobacter pylori: comparison of enzyme-linked immunosorbent assays. J Clin Microbiol 1991;29:1635-1639

17. Kabir S. Detection of Helicobacter pylori DNA in feces and saliva by polymerase chain reaction: a review. Helicobacter 2004;9: 115-123

18. Calvet X.,Garcia N., Lopez T. et al. A meta-analysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14 :603 e 9.125

19. Ford A., Moayyedi P. How can the current strategies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved? Can J Gastroenterol 2003;17 (Suppl B):36B e 40B