Генетично профилиране и оценка на генни варианти, асоциирани с предразположение към тежко протичане на SARS-CoV-2

Според публично достъпни данни при 80% от заразените със SARS-CoV-2 хора заболяването протича безсимптомно или леко. Останалата част от хората развиват и тежки симптоми, а някои подлежат на хоспитализиране. Възрастта и съпътстващите заболявания са основните предразполагащи фактори, но не са единствените. Голямото разнообразие от случаи обхваща различен възрастов диапазон. Липсата на абсолютна корелация между здравословното състояние на пациентите и тежестта на протичане на заболяването предполагат генетична обусловеност, предопределяща разнообразието в клиничната проява на инфекцията. Генетичното охарактеризиране на някои гени, имащи отношение с проникването и намножаването на SARS-CoV-2 в човешкия организъм, дава възможност за установяване на причините за предразположението на имунната ни система към по-тежко протичане на заболяването.

Научна публикация в авторитетното списание „Nature“ с главен автор Kenneth Baillie [1], описва генетичните механизми, свързани с по-тежкото протичане на COVID-19. „Критичното заболяване“ е свързано с медиирано от гостоприемника възпаление на белите дробове. Главната цел на разработката на екипа е била търсенето на генетични варианти при тежко засегнатите пациенти, които да се използват като потенциални мишени за таргетна лекарствена терапия.

Стандартният подход за откриване на гени, влияещи на дадено състояние, включва генетичен скрининг на ДНК от голям брой пациенти. Целта е откриването на генетични варианти, които са различни при тежко засегнати пациенти, спрямо здравите контроли.

Основните фактори, засягащи смъртността при COVID-19  са предразположението към вирусни инфекции и склонността към развитие на увреждащи белодробни възпаления. Kenneth Baillie и съавтори изследват над 2200 пациента с COVID-19 и успяват да разграничат различни генни варианти, наблюдавани само при пациенти с тежка форма на заболяването. Засегнатите гени участват в механизмите на възпаление и кръвосъсирване, сочи изследването. Тези механизми допринасят за риска от развитие на тежки форми на COVID-19, включително и състояния като „цитокинова буря“.

Генетични анализи при заразени с COVID-19 могат да предскажат
изхода от заболяването

Проучването на екипа на Baillie за търсене на асоциации в целия геном (т.нар. genome-wide association study, GWAS), води до разграничаването на два биологични механизма (фиг.1). Първият включва вродените защитни антивирусни механизми, за които е известно, че са важни в началните фази на заболяването (свързани с гените IFNAR2 и OAS). Вторият включва увреждане на белите дробове, медиирано от гостоприемника. За този механизъм е известно, че е основен при животозастрашаващите варианти на заболяването (свързан с гените DPP9, TYK2 и CCR2).

Един от откритите гени IFNAR2, кодира клетъчен рецептор за интерферон, който е отговорен за имунния защитен отговор при навлизане на вирусна частица в клетката. Делетиращ вариант на IFNAR2, който се наблюдава често при населението на Европа, повишава риска от по-тежко протичане на COVID-19 с 30%. Това съвпада с предходни открития от друга скорошна разработка [2], публикувана в сп. „Science“: редки мутации, деактивиращи IFNAR2 гена и седем други интерферонови гени, е възможно да обяснят около 4% от тежките случаи на COVID-19. И двете проучвания са в полза на настоящи изпитвания на интерферони като средства за терапия на COVID-19.

Фиг.1 Данни от GWAS проучването и резултати от мета-анализ. Представени са гените, които показват асоциация с тежестта на протичане на SARS-CoV-2 инфекцията, както и съответната им хромозомна локализация.

Източник: [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33307546/] с допълнително преработване

Интересна находка от GWAS проучването е свързана с OAS гените (OAS1, OAS2, OAS3), кодиращи белтъци, които активират ензим, разграждащ вирусната РНК. Промяна в някой от тези гени може да попречи на активирането на тези ензими, което от своя страна да блокира механизма за обезвреждане на вирусните частици.

Два от идентифицираните от екипа на Baillie гени е възможно да повлияват на възпалителния отговор, който се инициира при увреждане на белите дробове, причинено от SARS-CoV-2. Единият от тях – DPP9, кодира ензим, свързван със заболявания на белите дробове. Другият – TYK2, кодира сигнален белтък (тирозин киназа 2), свързан с възпалението. Таргетни лекарства, които са насочени към белтъците на тези гени, са налични за лечение на други заболявания – например лекарства-инхибитори на ензимите на DPP9 белтъка, лекарства за диабет и за артрит, както и медикаментът барицитиниб, който блокира белтъчните продукти на TYK2. Baillie споделя, че барицитиниб е на фаза ранно клинично тестване и за COVID-19, като данните от изследването могат да ускорят процеса.

Разработката на екипа потвърждава и асоциация с хромозома 3, изследвана и в предишни проучвания (виж фиг.1) – един от най-значимите генетични фактори, свързани с тежкото протичане на SARS-CoV-2 инфекцията е участък от хромозома 3, съдържащ поредица от гени (SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 и XCR1). Друга статия в списание „Nature“ изказва предположение, че предполагаемият рисков вариант е унаследен от съвременния човек от Неандерталците. Той се носи от 16% от европейците и от 50% от южноазиатците [3].

Въпреки всички изследвания, засега не е определено кой е конктретният ген от хромозома 3, който има отношение към по-тежкото протичане на COVID-19. Анализ на генната активност при белодробна тъкан показва висока експресия на моноцитния/макрофагов хематотоксичен рецептор CCR2 при тежките форми на COVID-19. Този ген е отговорен за кодирането на рецептор за цитокинови белтъци, които играят роля при възпалението.

Въпреки установената връзка със CCR2 гена, скорошни данни сочат към друг ген – SCL6Z20, който кодира белтък, взаимодействащ с основния клетъчен рецептор, използван от вируса за навлизане в клетките. „Мисля, че до момента няма никой, който да знае със сигурност кои са основните гени, свързващи хромозома 3 със заболяването“, казва Andrea Ganna, от Хелзинкския Университет, съръководител на COVID-19 Host Genetics Initiative.

Интересно е, че GWAS проучването не потвърждава участието на вариантите на ABO гена, за които се спекулира, че са важен фактор за предразположението към по-тежко протичане на COVID-19. Някои проучвания, насочени директно към кръвните групи, съобщават, че кръвна група О предпазва от COVID-19, a хората с кръвна група А са по-предразположени към заразяване с вируса.

Възможно е кръвната група да е фактор за вероятността човек да се зарази, но не и за тежестта на заболяването, споделя Manuel Rivas, генетик от Станфордския Университет. Предполага се, че защитната функция на кръвна група О е минимална, тъй като има много починали от заболяването пациенти с нея.

Учени продължават да откриват генни варианти, свързани с по-тежко протичане на инфекция с COVID-19. Пример за това е статия, публикувана в списание „Oxford University Press“, която показва връзката между вариант на гена ApoE, наблюдаван при пациенти с деменция, и предразположението към тежки форми на COVID-19 [4].

Някои от новооткритите генетични асоциации насочват изследователите към потенциални терапевтични подходи, чрез които да се подпомогне интерфероновата сигнализация, да се противодейства на моноцитното активиране и проникването в белите дробове и по-конкретно да се противодейства на увреждащите възпалителни пътища. Всяка потенциална терапия трябва да премине през мащабни клинични изпитания, преди да навлезе в клиничната практика.

Изследването на генетичен профил, показващ наличието или липсата на новооткритите генни варианти, наблюдавани при пациенти с по-тежко протичане на SARS-CoV-2 инфекцията, може да се направи и в България.

Източници:

  1. Pairo-Castineira, E., Clohisey, S., Klaric, L. et al. Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y
  2. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science (2020) 370:eabd4570. 10.1126/science.abd4570
  3. Zeberg, H., Pääbo, S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature 587, 610–612 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3
  4. Kuo CL, Pilling LC, Atkins JL, Masoli JAH, Delgado J, Kuchel GA, et al. APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK Biobank community cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020.
  5. Found: genes that sway the course of the coronavirus. (2020, October 13). Science | AAAS. https://www.sciencemag.org/news/2020/10/found-genes-sway-course-coronavirus

Екип: Живка Генова, Славко Орманджиев, Славена  Атемин, Тихомир Тодоров и проф. Албена Тодорова

Генетична Медико-Диагностична Лаборатория „Геника“

Геномен Център България

Ул. „Ами Буе“ №84, ет. 2

София 1612