Ендокринопатиите – новият проблем на онкологичната терапия

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on pinterest
Share on email
Share on reddit

Списание МД

Имунните чекпойнт инхибитори (ICIs) са нов клас антинеопластични средства с висока ефективност срещу някои видове онкологични заболявания. Те са моноклонални антитела, които блокират определени ключови елементи на имунната система (checkpoints) – основно цитотоксичния Т-лимфоцитен антиген 4 (CTLA-4), протеин 1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1) и лиганда на протеин 1 на програмираната клетъчна смърт (PD-L1), като по този начин възстановяват цитотоксичната Т-клетъчна функция и засилват антитуморния имунен отговор (1).

През 2011 година бе одобрен за клинично приложение първият ICI (ipilimumab) – за лечение на меланом. От тогава бяха регистрирани пет ICIs, включително PD-1 инхибитори (pembrolizumab и nivolumab) и PD-L1 инхибитори (atezolizumab, avelumab и durvalumab).

Терапията с ICIs се оказа причина за нежелани ендокринни имунологични странични ефекти, които засягат основно хипофизата, щитовидната жлеза, ендокринния панкреас и по-рядко – надбъбречната и паращитовидните жлези.

Увеличеното приложение на ICIs, които са много ефективни срещу различни злокачествени заболявания, най-вероятно ще увеличи и случаите на подобни усложнения. Основният механизъм за тези ендокринопатии е доказано имуномедииран (основно чрез Т-клетките), като специфичните взаимодействия са все още обект на проучвания.

Преди започването на терапия с ICIs, пациентите трябва да преминат през лабораторни изследвания, които включват тиреоид-стимулиращ хормон (TSH), серумен свободен тиреоксин, серумен кортизол, серумен адренокортикотропен хормон (ACTH) и кръвна глюкоза на гладно.

Допълнителни специфични лабораторни изследвания трябва да се проведат при белези и симптоми на ендокринопатии. Терапията с ICIs трябва да се преустанови временно, ако при пациента се установи наличието на хипофизит с наличие на увеличение на жлезата, адренална криза, тежка тиреотоксикоза или диабетна кетоацидоза.

1. Хипофизитът е най-честата ендокринопатия, свързана с CTLA-4 инхибитора ipilimumab (8-11% от пациентите). Той е по-рядък при PD-1 и PD-L1 инхибиторте (0-5%). Въпреки че хипофизитът обикновено се развива 6-12 седмици след началото на приема на ICIs, има случаи на развитие на заболяването и след по-продължителна терапия.

Хипофизитът се проявява с наличие на обемен процес, в резултат на увеличение на хипофизната жлеза, главоболие, двойно виждане и дефекти в зрителното поле.

Независимо дали има обемен процес или не, при всички случаи се установява хормонален дефицит на хипофизата – най-често вторична адренална недостатъчност, която може да се прояви с адренална криза. Заболяването може да предизвика централен хипотиреоидизъм и понякога – вторичен хипогонадизъм.

Симптоматиката обикновено включва отпадналост, лесна умора, гадене, объркване, загуба на памет, намалено либидо, анорексия, халюцинации, субективно усещане за втрисане. Тези симптоми са неспецифични и могат да се препокрият с тези на основното злокачествено заболяване.

По тези причини, основното внимание трябва да е насочено към състоянието на хипофизата, особено когато е налице вторична адренална недостатъчност, която може да е животозастрашаваща, ако не се диагностицира и лекува на време. Задният отдел на хипофизата рядко е засегнат, поради което появата на хипоталамичен инсипиден диабет е рядко при приложение на ICIs.

Диагностичните изследвания трябва да включват магнитно резонансно изобразяване (MRI) на мозъка и изследване на хормоните, секретирани от хипофизата и таргетните жлези. Възможно е наличие на електролитни нарушения, като хипонатриемия и хипогликемия в резултат на дефицит на кортизол и тиреоксин.

Ако пациентът постъпва с оплаквания от главоболие или зрителни нарушения, трябва да се обмисли неговата хоспитализация. При установяване на обемен процес в хипофизата, трябва да се приложат високи дози глюкокортикоиди (prednisone/methylprednisone 1 mg/kg дневно или dexamethasone 4 mg на всеки шест часа).

При наличието на хипотония, объркване и хипогликемия най-вероятно се касае за адренална криза, която трябва да се третира с високи дози глюкокортикоиди и инфузионна терапия.

При отзвучаване на адреналната криза и обемния процес в хипофизата или ако болният е с лека до умерена симптоматика на хормонален дефицит, трябва да се приложи хормонозаместителна терапия. Повечето пациенти, които развиват хипопитуитаризъм, се нуждаят от доживотна хормонозаместителна терапия.

2. Тиреоидната дисфункция е най-честата ендокринопатия, свързана с приложението на PD-1 и PD-L1 инхибиторите (6-21%). Тя се среща значително по-рядко при прием на CTLA-4 инхибитора ipilimumab.

Комбинираната терапия с ipilimumab и PD-1 инхибитор предизвиква в най-висока степен тиреоидна дисфункция, която обикновено се проявява 8-10 седмици след започването й, но може да се развие и след период до две години.

Тиреоидитът може да се прояви като първичен хипотиреоидизъм, понякога предшестван от тиреотоксична фаза, по време на която се освобождават хормони на щитовидната жлеза. При болни с предшестващ тиреоидит на Hashimoto може да настъпи влошаване на хипотиреоидизма, което се установява с необходимост от увеличение на дозировката на тиреоидните хормони.

При индуциран от ICIs тиреоидит има по-голяма вероятност за прогресиране до перманентен хипотиреоидизъм, отколкото при безболезнения тиреоидит, което е особено вярно, когато са повишени тиреоид пероксидаза антителата. При приложение на CTLA-4 инхибитори рядко се съобщава за персистиращ хипертиреоидизъм (като болестта на Graves).

Много от засегнатите пациенти са асимптомни, поради острата или лека форма на дисфункция, което подчертава необходимостта от проследяване на нивата на тиреоидни хормони преди всяка инфузия на ICIs. Повечето болни, които се диагностицират или прогресират до необратим хипотиреоидизъм, се нуждаят от дългосрочна хормонозаместителна терапия.

Диагнозата на усложнението може да се постави лесно с прилагане на тиреоидни функционални тестове. TSH-рецепторните антитела трябва да се изследват, когато хипертиреоидизмът е персистиращ за повече от осем седмици. В тези случаи, позитивен тест за TSH-рецепторни антитела може да предположи наличие на болестта на Graves.

За поставянето на диагнозата на индуцирания от ICIs тиреоидит обикновено не се налага образна диагностика. В някои случаи ултразвукът може да потвърди диагнозата, като тиреоидитът се проявява като хетерогенен и хиповаскуларен.

Терапията се определя в зависимост от фазата на тиреоидита към момента на диагностициране. Преходна тиреотоксикоза обикновено се повлиява симптоматично с бета-блокери.

В някои случаи на шиен дискомфорт (който е рядък), могат да се приложат глюкокортикоиди. При необратим хипотиреоидизъм или симптоматичен субклиничен хипотиреоидизъм, трябва да се започне терапия с levothyroxine, като дозировката се титрира според нивата на TSH.

3. Захарен диабет тип 1 (ЗДТ1) е регистриран в около 1.5% при комбинирана терапия с CTLA-4 и PD-1 инхибитори. При самостоятелно приложение на CTLA-4 инхибитори не са регистрирани случаи на ЗДТ1, а при монотерапия с PD-1 инхибитори честотата е <1%. PD-L1 инхибиторите не само водят до риск за новопоявил се ЗДТ1, но могат и да влошат съществуващ такъв, което се дължи на имунни реакции.

Обикновено заболяването се развива след около 20 седмици от началото на терапия, но са описани случаи с начало до две седмици или след 3-4 години от терапията.

Препоръчва се, пациентите на терапия с ICIs и наличие на хипергликемия да се тестват за HbA1c, C-пептид, кръвна глюкоза и антитела за ЗДТ1. При съмнение за диабетна кетоацидоза, трябва да се изследват серумни бикарбонати, дефицит на аниони, бета-хидроксибутират и кетони в урината.

След корекцията на хипергликемията, ако антителата са негативни и нивата на С-пептида предполагат адекватна инсулинова продукция (особено при отсъствието на препрандиална хипергликемия), може да се обмисли постепенно редуциране на терапията при подходящо проследяване на пациентите. Повечето болни с индуциран от ICIs диабет се нуждаят от интензивна инсулинова терапия с базално-болусен режим или инфузия на инсулин.

4. Адреналит и хипопаратиреоидизъм. Описани са клинични случаи на първична адренална недостатъчност, които са трудни за диференциране от вторична адренална недостатъчност в резултат на хипофизит или хроничен прием на глюкокортикоиди.

Наскоро са съобщени два случая на хипокалциемия и ниски нива на паратиреоидни хормони, което предполага имуно-медииран хипопаратиреоидизъм при приложение на PD-1 инхибитори, като в единият от тях са доказани антитела срещу калций-сензитиращи рецептори.

Ендокринопатиите – новият проблем на онкологичната терапия

За повече информация: www.spisaniemd.bg

Използван източник:

1. Kotwal A. Endocrinopathies: The new price of cancer treatment. Medscape Anesthesiology, March 2019 www.medscape.com/viewarticle/910969?src=mkm_ret_190425_mscpmrk_eumonthly_int&uac=4584FK&impID=1945972&faf=1