От 8 до 9 декември 2017г. се състоя Третата национална конференция по хепатология в хотел Рамада, София. Един от акцентите на научния форум бе презентацията на доц. Йордан Генов от УМБАЛ „Царица Йоанна -ИСУЛ“, озаглавена  „Лечението на НСV с директно-действащи антивирусни средства (DAA) намалява риска от НСС.”

„Интригата се постави точно преди година и осем месеца на годишната среща на Европейското обединение по гастроентерология в Барселона. Колегите от Бареселона заявиха, че се наблюдава неочаквано ранна поява на хепатоцелуларен карцином (HCC) при пациенти с хепатит С на лечение с DAA (direct acting antvirals-директно действащи антивирусни средства), тоест  цели 27% след средно 3 и половина месеца от постигане на SVR (траен вирусологичен отговор)”, заяви доц. Генов.

„По време на същата среща и колегите от Виена казаха- да, 176 пациенти, лекувани с DAA тоест 7% образуват карцином за една година. Колегите от Болоня също казаха на срещата, че се развива карцином при пациенти с С-вирусна цироза на лечение с DAA. – 7,6% за 6 месеца като 28% са рецидиви на предишен карцином и 3% са de novo”, разказа той.

„И сега светът каза, ами сега какво ще кажем, може би се повишава честотата на карциномът. Особено когато излиза някой от Барселона и го казва”, допълни доц. Генов и изясни ефекта на интерферона:

„По отношение появата de novo на хепатоцелуларен карцином  след лечение на HCV с интерферон при липса на фиброза и при фиброза води до траен вирусологичен отговор и елиминира риска за поява на карцином.”

При наличие на цироза, която не се лекува, вероятността за малигнен процес е между 1.5% и 7%. При лечение с интерферон тази вероятност намалява с 65%, но въпреки това тя остава до 1.5% пет години след постигане на SVR при възрастни пациенти.

„Рискът от карцином след постигане на SVR е по-висок при пациенти, които при започване на лечението с интерферон вече са имали цироза, когато са диабетици, когато са на възраст над 65г. и когато са генотип 3. Съответно извод едно интерферонът снижава риска от карцином при траен вирусологичен отговор , то опасността остава сравнително висока при излекувани в сравнително напреднала възраст”, отбеляза доц. Генов.

„Какво става при директно действащи противовирусни медикаменти? Тук има малко проучвания, без контрола, повечето са ретроспективни, с кратък период на наблюдение, неясно начало на периода на налюдение. Голяма част от участниците със Child B*, има и такива с Child C.”

Годишният риск от карцином е между 3% и 9%, като е по-висок при пациенти над 60г.

„Сега да сравним тези, които са излекувани с интерферон и тези с директно действащи агенти. Имаме прекрасен метаанализ от Journal of Hepatology, обхващащ  26 проучвания и 17 000 пациенти, лекувани с интерферон, както и 9 проучвания за DAA. Честотата на карцином на 100 пациенти за една година след излекуване с интерферон е 1,14, а с директните е 3. На пръв поглед излиза че отношението на рисковете не е в полза на директните, защото рискът при тях е с 2,28% по-висок”.

„Какво сме сравнили обаче? Две неща, които не може да бъдат сравнявани, защото са напълно различни”, отбелява доц. Генов.

Необходимо е калибриране, защото пациентите, лекувани с директно действащи агенти, са проследявани за една година, а тези с интерферон- пет години и половина. Същевременно пациентите на DAA са по-възрастни- средно на 60г. на фона на средно 52г.

„Ето защо рискът при лекувани с директни агенти преизчислено е 0,68 в сравнение с интерферон, което значи, че първите правят по-рядко карцином, но разликата не е статисктически значима. Което означава, че няма разлика”, допълни той.

„Да погледнем пак онези 23 000 души лекувани с директни агенти през 2015г. в САЩ 79 случая на карцином по време на лечение, а проследяването е 2г. От тези, които имат траен вирусологичен отговор, честотата на хепатоцелуларният карцином е 183 случая, а от тези които нямат SVR- 83. Което прави 0,9 от излекуваните срещу 3,45 на 100 пациенти годишно със значима разлика между тях и значително понижение на риска при излекуване с директни агенти, тоест 72% снижение на риска.”

Ако не се постигне траен вирусологичен отговор, появата на хепатоцелуларен карцином ще настъпи по-рано, но той не е по-агресивен, както твърди групата от Барселона, тъй като 75% от образуванията са били по-малки от 5см, заяви доц. Генов и изтъкна:

„Изводът от всички тези проучвания е, че трайният вирусологичен отговор значимо снижава риска от канцерогенеза, независимо от вида на лечението. Същевременно терапията с DAA, сравнено с тази с интерферон, не носи по-голям риск от поява на HCC.”

Доц. Генов цитира и две проспективни проучвания от Франция, с продължителност над пет години и половина. В контролните групи са включени пациенти, лекувани с интерферон, лекувани с интерферон и неотговорили, както и нелекувани.

„Директно действащи агенти се дават и на хора в по-напреднала възраст, повечето с диабет и варици. И отново няма разлика в риска от развитие на карцином de novo. Вторият ни извод е, че вече се леуват по-възрастни пациенти с по-напреднала болест, които са по-рискови за карцином, обаче прилагането на директно-действащи агенти снижава този риск с поне 71%.”

По отношение на лечение на хепатит С и на HCCи редициви нa карцином, от  17 –те проучвания, фокусирани върху рецидиви, 7 се спират на лечение с интерферон, а 10 на терапия с DAA. Честотата на рецидив на 100 пациенти от интерфероновата кохорта е 9, а на тази с DAA е 12, като при преизчисляване на проследяването се оказва, че отношението на рисковете е 0.62.

„По-малки рецидиви правят тези, лекуванис директнодействащи агенти, отколкото с интерферон, но разликата не е значима, тоест няма повишаване на риска.”

„И последното нещо, което се публикува съвсем наскоро – 68 души, лекувани за карцином в периода 2009г.-2016г. като 23 от тях са провели лечение с DAA започнало 7 месеца след излекуване, и рецидивите на карцином на 100 пациенти месечно са 1,7 при лекуваните с директно действащи агенти срещу 4,2 за нелекуваните със сигнификантна разлика, значима в полза на това да лекуваме пациентите с DAA.”

Доц. Генов подчерта, че е възможна терапията с директно действащи агенти при пациенти, многократно лекувани за HCC. Той цитира японско проучване, обхващащо 187 души , от които 89 са лекувани веднъж за карцином, а 88 повече от един път, са сравнени с 89 контроли, които са резецирани или а аблация, която не е последвана от лечение с DAA. При лекуванитес DAA се наблюдава 18% рецидив след 1г., а след 2г.-25%. При нелекуваните с DAA този риск е съответно 23% за 1г. и 46% за 2г.

„Тази сигнификантна разлика насочва да даваме директните агенти, защото те снижават риска за рецидив. Съотношението на рисковете е 0,35, което означава, че те намаляват с 65% рецидива от карцином”, каза още доц. Генов.

„Развръзката дойде на 23 октомври 2017г. по време на срещата ни в САЩ, където групата от Барселона каза, че сегашните данни не дават доказателства за повишена честота на рецидиви на HCC при лекувани с DAA. Това показва, че понякога нещо, което изглежда много важно може да се окаже невярно в клиничната практика. Беше много коректно и много доблестно признание от хората, които са едни от стожерите на хепатологията в света изобщо.”

По отношение на ситуацията в България, доц. Генов показа данни от 7 декември, според които  при лечение с DAA на пациенти след аблация на хепатоцелуларен карцином, честотата на рецидивите е 16,7%. При тези, при които е лекуван карциномът, но не и HCV-инфекцията, те са 21%.

„За финал, лечението на хепатит С снижава риска от хепатоцелуларен карцином. Лечението на HCV след хепатоцелуларен карцином не повишава риска от рецидив.”, завърши доц. Генов.

Д-р Ана-Мария Младенова

*Системата за класификация на Child-Turcotte е разработена през 1964 г. за оценка на риска при пациенти, подлежащи на оперативна портална декомпресия и включва два обективни критерия – билирубин и албумин, и три променливи – асцит, енцефалопатия и нутриционен статус. Въз основа на събрания брой точки има три стадия: клас А = 5-6 точки (най-малко тежко чернодробно заболяване), клас В = 7-9 точки (умерено тежко чернодробно заболяване) и клас С = 10-15 точки (най-тежко чернодробно заболяване)