Д-р Ивайло Траянов, април 2016, Списание МД
Остеопорозата е системно скелетно заболяване, което се характеризира с намалена костна минерална плътност (КМП) и микроархитектурни промени в костите, които водят до повишен риск за фрактури. Хората с фемурални фрактури имат висок риск за смъртност (15-25%) през първата година или стават зависими от подкрепа (1).
Единичната вертебрална фрактура удвоява риска за последваща фемурална фрактура в рамките на една година, а множествените вертебрални фрактури влошават значително качеството на живот и повишават смъртността. Значимите остеопоротични фрактури на китката, гръбначния стълб и бедрото са социално и икономическо бреме, а доживотния риск за тези усложнения в развитите страни е сходен с този на коронарната болест.
Макар че остеопорозата засяга предимно жени, един на всеки осем мъже >50-годишна възраст има намалена КМП, която най-често се локализира в предмишницата, гръбначните прешлени и бедрото, но също така засяга ребрата, таза и клавикулите. Един от четирима мъже >50-годишна възраст преживява свързана с остеопорозата фрактура.
Около 30% от бедрените фрактури са при мъже като смъртността в рамките на първата година е по-висока при мъжете, отколкото при жените. В сравнение с жените, мъжете с фемурални фрактури имат 2-3 пъти по-висок риск за смъртност, което няма обяснение.
При мъжете няма бърза загуба на костна плътност, както при жените в периода на менопаузата. При тях, загубата на КМП става бавно и постепенно, което е съпроводено с постепенно увеличение на риска за фрактури.
Много по-малко данни от клинични проучвания са налични за лечение на остеопорозата при мъже отколкото при постменопаузални жени.
Патофизиология на възрастовата остеопороза при мъже
Костното моделиране зависи от комбинираното действие на остеобластите, които изграждат костния матрикс, и остеокластите, които го резорбират. В костния матрикс, остеоцитите (зрелите форми на остеобластите) регулират костния обмен чрез контролиране на активността на остеобластите и остеокластите.
При остеопороза, действието на остеобластите и остеокластите не е балансирано като е налице повишена костна резорбция и намалена костна депозиция, което води до загуба на КМП и повишен риск за фрактури.
Редица заболявания променят баланса между костна формация и костна резорбция: при жените 20-40% от случаите на остеопороза се дължат на извънскелетни заболявания, а при мъжете този процент достига 65%.
Напредналата възраст е основен фактор за загуба на КМП както при жените, така и при мъжете, което се дължи на хормонални промени и свързана с възрастта остеобластна дисфункция.
1. Хормонални промени с възрастта. Хормоналните промени, свързани с напредването на възрастта, са отговорни за загубата на КМП, и особено намалените нива на полови хормони, и относителното повишение на негативния ефект на кортизола върху костното ремоделиране. Доказано е, че намалението на нивата на стероидните полови хормони с възрастта е пряко свързано с намаление на костната плътност и повишен риск за фрактури при мъже.
Смята се, че намалението на бионаличността на естрадиол в по-голяма степен от тестостерон, предизвиква тези негативни костни промени. Резултатите от скорошно проучване показаха, че мъжете с най-ниски нива на естрадиол са с най-висок риск за фрактури, докато мъжете с най-нисък свободен тестостерон нямат повишен риск за фрактури, след корекция на резултатите спрямо стойностите на естрадиола.
Повишените нива на глюкокортикоиди (ендогенни и екзогенни) имат негативен ефект върху костите, който се дължи основно на нарушаване на функцията на остеобластите.
2. Възрастово обусловена дисфункция на остеобластите. При възрастните пациенти има намалена функция на остеобластите с последващо намаление на костообразуването. Тези промени се дължат на намалена диференциация и функция на остеобластите, както и на способността на скелетните мезенхимни стволови клетки да се диференцират до остеобласти.
3. Дефицит на витамин Д. Витамин Д играе важна роля в регулирането на калциевия метаболизъм и неговият недостиг води до костна деминерализация и повишен риск за фрактури. Над 80% от витамин Д е в резултат на синтез в кожата, а само 20% постъпва с диетата.
Холекалциферол се конвертира до активната си форма 1,25-дихидрокси витамин Д3 [1,25 (ОН)D3] чрез две реакции на хидроксилация в черния дроб и бъбреците. Бъбречните клетки хидроксилират витамин Д благодарение на ензима 1-алфа хидролаза, който се контролира от паратиреоидния хормон (ПТХ).
1,25 (ОН)D3 се свързва с нуклеарния рецептор VDR, чиято активация повишава абсорбцията и поддържа нивата на калций, и подобрява костната минерализация. При намален прием на калций, нивата на ПТХ се повишават и по-голямо количество витамин Д се конвертира до 1,25(ОН)D3. Активната форма на витамин Д повишава нивата на калций чрез стимулиране на активността на остеокластите.
Към момента няма точно определена граница за дефиниране на хиповитаминоза Д, като най-често се приемат стойности на серумен 25(ОН)D в границите <25 или <75 nmol/l. Тази липса на консенсус води до значителни разлики в определянето на честотата на хиповитаминоза Д.
Въпреки това е доказано, че при хора в напреднала възраст без разлика в половете, честотата на хиповитаминоза Д се увеличава, както поради промяната в начина на живот, така и поради намален синтез в кожата.
Хиповитаминоза Д трябва да се има предвид при поставянето на диагноза за остеопороза при възрастни мъже, а корекцията с добавки от витамин Д трябва да е част от ефективната терапия.
Диагноза
Както и при жените, диагнозата на остеопорозата при мъже се базира на измерването на КМП. На основата на измерванията, СЗО въведе критерии за остеопороза – КМП >2.5 стандартни отклонения (Т-скор). За да се избегнат разлики в местата на измерване и използвания метод, СЗО определи бедрената шийка като референтно място, а дву-еммисионната рентгенова абсорбциометрия (DXA) като единствен инструментален метод.
Стандартите на Endocrine Society (с главна квартира в САЩ) и Osteoporosis Canada препоръчват измерване на КМП на ниво гръбнак и бедрена кост за диагноза на остеопорозата, но също така и на дисталния радиус, когато не може да се извърши или интерпретира сканирането на гръбнака и бедрената кост, както и при мъже с хиперпаратиреоидизъм или такива на андроген-депривационна терапия за рак на простатата.
КМП сама по себе си не дава пълна представа за механичните свойства на костта; процесът на остаряване предизвиква промени в костната морфология като намален размер на остеоните и увеличен диаметър на Хаверсовите канали.
Нови проучвания подчертаха ролята на интракортикалната порьозност и нейното разпределение за възрастово обусловения риск за фрактури. Оценката на клиничните рискови фактори за ниска КМП може да идентифицира пациентите, които имат необходимост от изследване с DXA.
Терапия
Цел на лечението на остеопорозата при мъже е да се намали рискът за фрактури. Решението кои пациенти с остеопороза да се лекуват се определя от алгоритъм на СЗО, който интегрира клиничните рискови фактори и КМП. Алгоритъмът се нарича „метод за оценка на риска за фрактури” (fracture risk assessment tool, FRAX) и оценява десетгодишната вероятност от бедрена или значима остеопоротична фрактура при мъже и жени (2).
Стандартите за лечение на остеопороза при мъже варират в различните страни. Все пак наличието на спонтанни фрактури или фрактури при нискоенергийни травми са индикация за започване на лечение.
Избор на терапия
Заедно с фармакологичната терапия е необходимо да се осигури адекватен прием на калций и витамин Д, както и подходящ физически режим с упражнения с натоварване; приемът на алкохол и тютюнопушенето трябва да се преустанови.
Всички стандарти препоръчват не-фармакологична терапия и стратегия за намаление на инцидентните падания. Смята се, че при мъже в напреднала възраст, приемът на калций и витамин Д има активна роля за превенция на фрактурите, а подходящият физически режим е от значение за намаляване на риска за инцидентни падания.
Alendronate, risendronate и zoledronic acid намаляват риска за нискоенергийни вертебрални фрактури при мъже. От тях, само risendronate e доказано ефикасен за намаление на не-вертебралните фрактури и фрактурите на бедрената кост при мъже. Бисфосфонатите са ефективни при мъже с остеопороза в резултат на прием на глюкокортикоиди или андроген-депривационна терапия.
Дневните подкожни апликации на 1-34 ПТХ (teriparatide) са одобрени от американската FDA за лечение на първична остеопороза при мъже, както и при индуцирана от глюкокортикоидите остеопороза.
Както е известно, хипогонадизмът е съпроводен с ускорен костен обмен и повишен риск за фрактури. По тази причина е интересна ролята на тестостерон при остеопорозата при мъже. Няколко обсервационни изследвания показаха, че приложението на testosterone намалява костния обмен и повишава КМП, докато ефектът върху риска за фрактури все още е неясен.
Поради неблагоприятни странични ефекти върху хематокрита, простатата и сърдечносъдовата система, както и поради липса на данни за превенция на фрактури, testosterone не се прилага за лечение на остеопороза при мъже, с изключение на случаите на симптоматичен хипогонадизъм и остеопороза.
Prolia* (denosumab) на Amgen е напълно хуманизирано човешко антитяло, което се свързва с RANK-лиганда, който играе централна роля в костната резорбция. Той е одобрен за лечение на остеопороза в доза 60 mg, която се инжектира подкожно на всеки шест месеца. Медикаментът има бързо начало и напълно обратимо действие. Изчиства се чрез ретикулоендотелната система, като времето му на полуживот е около 26 дни (3).
Denosumab свързва и неутрализира действието на RANKL (рецепторния активатор на NF карра B лиганда, разположен върху повърхността на остеокластите) – незаменим фактор, отключващ костния обмен.
Инхибирането на RANKL блокира матурацията на остеокластите и тяхната функция, което води до намаляване на костната резорбция и до повишаване на костната минерална плътност.
Освобождаването на RANKL, който се свързва с RANK, разположен върху остеокластите и техните прекурсори, активира процесите на костна резорбция. Oстеокластите произвеждат също така и OPG, който потиска костния обмен. OPG се свързва с RANKL, с което блокира неговото взаимодействие с RANK. Aктивирането на костното ремоделиране зависи от баланса между RANKL и OPG.
Подобно на OPG, denosumab спира матурацията на прекурсорите на остеокластите, инхибира образуването на остеокласти и промотира тяхната апоптоза, което води до намаляване на броя и функцията на остеокластите и съответно – на техния резорбтивен капацитет. Медикаментът е първа линия терапия на остеопороза и има различен механизъм на действие от антирезорбтивните медикаменти от класа на бисфосфонатите.
Prolia бе одобрен наскоро от американската FDA за лечение на остеопороза при мъже. Положителното становище на регулаторния орган е базирано на резултатите от проучването ADAMO*, което показа, че при мъже с ниска КМП, терапията с denosumab повишава КМП и намалява костната резорбция, независимо от изходните нива на тестостерон, стойности на КМП, риск за фрактури или възраст.
Denosumab e одобрен от Европейската агенция за лекарствата (ЕМА) да се прилага за лечение на загуба на костно вещество, свързано с хормонална аблация при мъже с карцином на простатата, изложени на риск от фрактури. При мъже с карцином на простатата, получаващи хормонална аблация, Prolia значимо намалява риска от фрактури на прешлените (4). Пациентите с рак на простатата, лекувани с Prolia, не трябва да получават Xgeva (съдържа активното вещество denosumab).
Преди назначаване на терапия с денозумаб трябва да се коригира наличието на хипокалциемия, тъй като приложението на медикамента е противопоказано при хипокалциемия. Медикаментът може да влоши това нарушение в минералната обмяна, особено при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Терапията с денозумаб трябва да бъде съпроводена при всички пациенти с адекватна суплементация на калций и витамин D.
ADAMO e международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, фаза 3 клинично проучване, което изследва ефикасността и профила на безопасност на denosumab при 242 мъже на средна възраст 65 години с ниска КМП, оценена с DXA. Пациентите са разделени в две групи: denosumab 60 mg или плацебо на всеки шест месеца (5).
Участниците са имали изходен Т-скор между /= -3.5 на ниво лумбални прешлени или бедрена шийка или са имали предходни значими остеопоротични фрактури и КМП с Т-скор /= -3.5 на ниво лумбални прешлени или бедрена шийка.
Първичен показател за краен изход е била промяната в КМП на ниво лумбални прешлени на 12-ия месец. Вторични показатели са били промяната в КМП на ниво бедро, бедрена шийка, трохантер и една трета от радиуса на 12-ия месец.
Всички изследвани са получили калций >1000 mg и >800 IU витамин Д дневно по време на проучването.
Приложението на denosumab (Q6M s.c.) е довело до увеличение на КМП на ниво лумбални прешлени с 5.7% спрямо изходните стойности срещу 0.9% в контролната плацебо група (разлика от 4.8%, р<0.0001). Терапията с медикамента е увеличила значително КМП на ниво бедро (2.4 срещу 0.3%, р<0.0001), бедрена шийка (2.1 срещу 0%, р<0.0001) и една трета от радиуса (0.6 срещу -0.3%, р<0.0144).
По време на последвалата 12-месечна удължена отворена фаза на проучването дългосрочното лечение с denosumab е било свързано с по-нататъшно увеличение на КМП (2.2% лумбални прешлени, 0.9% бедрена кост, 1.3% бедрена шийка, 1.3% трохантер и 0.2% 1/3 радиална кост), показващо кумулативно 24-месечно подобряване на КПМ в сравнение с изходното ниво (съответно 8.0%, 3.4%, 3.4%, 4.6% и 0.7%, всичките р<0.01) (5).
При мъже с ниска КМП, продължителното лечение с denosumab може да води до увеличаване на костното вещество и да намалява костната резорбция (значимо понижаване на серумния колаген тип 1 С-телeопептид) при добра поносимост. Tези ефекти са сходни с наблюдаваните преди това при постменопаузални жени с остеопороза и мъже с карцином на простатата на хормонална аблация, получавали терапия със същия медикамент.
От особено значение е увеличението на КМП при различни концентрации на тестостерон, поради ролята на намалението на полови хормони като етиологична причина за остеопороза при мъже, и особено при тези на андроген-депривационна терапия на хормон-чувствителни злокачествени заболявания (като рак на простатата).
Макар намалението на риска за фрактури да не е измервано, е установена намалена честота на нови вертебрални фрактури при мъже на андроген-депривационна терапия, които приемат denosumab за период от 36 месеца.
Авторите подчертават, че ефикасността на denosumab е уникална, в сравнение с резултатите от клинични проучвания с антирезорбтивните медикаменти за лечение на остеопороза при мъже, включително тези с alendronate (дневно), risendronate (седмично), ibandronate (месечно) и zoledronic acid (годишно). Денозумаб може да бъде подходящ при мъже с остеопороза, които не могат да приемат бисфосфонати поради противопоказания или намалена поносимост.
Най-честите нежелани странични ефекти (>5%) от терапията с denosumab са били: болка в кръста; артралгия; назофарингит; запек. Не е отчетена по-висока честота на атипични фемурални фрактури, хипокалциемия, остеонекроза на челюстта или усложнения при заздравяване на костите.
Бъдещи терапии
В момента се разработват някои потенциални нови терапии за повишане на КМП, като антителата срещу анти-склеростин, odanacatib (инхибитор на катепсин-К) и abaloparatide (ПТХ-свързан пептиден аналог), но те се намират в по-напреднала фаза на клинични проучвания при постменопаузални жени с остео-пороза, отколкото при възрастни мъже с това заболяване:
– Антителата срещу анти-склеростин повишават костообразуването чрез инхибиране на sclerostin (SOST). SOST се продуцира основно от остеоцитите и инхибира Wnt пътя*, с което намалява формирането на остеобласти и тяхната активност и намалява костообразуването. Инхибирането на SOST чрез антитяло увеличава активността на остеобластите.
В момента две моноклонални антитела срещу анти-склеростин преминават клинични проучвания – romosozumab и blosozumab като и двете са ефективни и безопасни за увеличение на КМП при постменопаузални жени.
И двата медикамента са ефективни за увеличение на маркерите за костообразуване и намаление на маркерите за костна резорбция. Romosozumab е еднакво ефективен при жени и мъже с ниска костна маса, докато към момента липсват проучвания с blosozumab при мъже.
– Odanacatib таргетира специфично протеазния катепсин-К, който играе роля в резорбтивната активност на остеокластите. Той се освобождава от остеокластите и разгражда протеините на костния матрикс. Медикаментът намалява костната резорбция без да повлиява броя на остеокластите и по този начин съхранява костната формация. В момента odanacatib преминава клинични проучвания при мъже с остеопороза.
– Abaloparatide действа като анаболен хормон и повишава активността на остеобластите. Резултатите от фаза 2 клинични изпитвания показаха, че медикаментът е ефективен за повишаване на КМП на ниво лумбални прешлени и бедрена шийка. Към момента няма клинични проучвания при мъже с остеопороза.
* Prolia (denosumab) на Amgen е регистриран в България (www.bda.bg)
**ADAMO – DenosumAb versus placebo in Males with Osteoporosis
*** Wnt протеините регулират междуклетъчните взаимо-действия по време на ембрио-генезата. Wnt -гените и Wnt-биологичните сигнали участват и в процеса на карциногенезата. Наскоро беше установено, че Wnt-протеините се свързват със специфични рецептори (Frizzled тип) на клетъчната повърхност и при намесата на някои цитоплазмени компоненти, се трансформират в beta-catenin, който навлиза в клетъчното ядро и активира транскрипцията на Wnt-гените. Подробна информация за Wnt можете да намерите на http://www.stanford.edu/~rnusse/wntwindow.html
За повече информация: Списание МД 
Използвани източници:
1. D’Amelio P., Isaia G. Male osteoporosis in the elderly. International Journal of Endocrinology 2015, Article ID 907689 http://dx.doi.org/10.1155/2015/907689
2. FRAX – fracture risk assessment tool http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.aspx
3. Sidlauskas K., Sutten E., Biddle M. Osteoporosis in men: epidemiology and treatment with denosumab. Clin Interv Aging 2014; 9: 593-601 http://www.dovepress.com/osteoporosis-in-men-epidemiology-and-treatment-with-denosumab-peer-reviewed-fulltext-article-CIA
4. Prolia (denosumab) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001120/human_med_001324.jsp&mid=WC0b01ac058001d124, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/001120/WC500165689.pdf
5. Langdahl B., Teglbarg C., Chapurlat R. et al. A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial J Clin Endocrinol Metab 2015;100 (4):1335-42. doi: 10.1210/jc.2014-4079 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25607608
