За немеланомните кожни карциноми (всичките сквамозноклетъчни и повечето от базалноклетъчните) хирургичното отстраняване или деструкция е средство на първи избор при терапията, а от новите методи на неинвазивно лечение локалното приложение на imiquimod или фотодинамичната терапия (системна или локална) са одобрени за лечение на някои подтипове на базалноклетъчния карцином, според обзорна статия, публикувана в списание Lancet (1).
Терминът немеланомни кожни тумори (кератиноцитни карциноми, епителни злокачествени тумори) се отнася предимно за базалноклетъчния (ВСС) и за сквамозноклетъчния кожен карцином (SCC).
Те са най-честите злокачествени заболявания при хората и диагностицирането им продължава да нараства в световен мащаб, въпреки все по-голямата информираност на обществото за вредните ефекти на слънчевата радиация (която по-убедително участва в патогенезата на SCC, отколкото на BCC).
Епидемиология
От 1960 година насам се съобщава за годишно нарастване на честотата на немеланомните кожни тумори с 3 до 8%, а само за базалноклетъчния карцином този процент e 10 (или това е увеличението, наблюдавано общо за всички останали карциноми). Освен това, при около 40-50% от пациентите с диагностициран немеланомен кожен карцином се развиват един или повече базалноклетъчни карциноми в рамките на следващите пет години.
Около 80% от случаите с немеланомен кожен карцином са при хора на възраст >/=60 години; мъжете са по-често засегнати от жените. Средната честота за Европа е 18.2 на 100 000 мъже и 8.3 на 100 000 жени. Смята се, че до 2030 година броят на годишно диагностицираните случаи ще се увеличи с 50%.
Рискът за развитие на немеланомен кожен карцином е най-висок при хора, живеещи в области с висока слънчева радиация (в зони с тънък озонов слой), като най-висок риск имат пациентите с повишена чувствителност към слънчево облъчване – светла кожа, светла коса и светли очи, както и тези с доброкачествени, обусловени от слънчево облъчване кожни нарушения – например актинична кератоза (снимка 1) или предизвикана от слънчевата светлина кожна хиперпигментация (лунички).
Фактът, че немеланомният кожен карцином се среща в областите на кожата, които са изложени на слънчево облъчване и че честотата му може да бъде намалена чрез подходяща фотопротекция, потвърждава ролята на слънчевата радиация за неговото възникване.
Въпреки че ултравиолетовата (UV) радиация* е най-важният рисков фактор и за двата вида немеланомни кожни тумори, кумулативната експозиция на слънчево облъчване е асоциирана с възникването на сквамозноклетъчен карцином, докато за появата на базалноклетъчен карцином може да е по-важна интермитентната слънчева експозиция в детска възраст.
Етиология и патогенеза
UVB радиацията причинява директно увреждане на нуклеиновите киселини – ДНК и РНК, като индуцира формирането на ковалентни връзки между съседните пиримидинови бази, което води до образуването на мутагенни фотопродукти като циклопиримидинови димери и пиримидин-пиримидин комплекси.
UVA радиацията е по-малко мутагенна от UVB и уврежда ДНК индиректно, чрез медиирани от фотооксидативен стрес механизми, водещи до формирането на реактивни кислородни радикали, които взаимодействат с липидите, протеините и ДНК.
Има предположения, че човешкият папиломен вирус (HPV) може да е асоцииран с немеланомния кожен карцином, тъй като при почти 90% от имунокомпрометираните и при около 50% от имунокомпетентните хора с това заболяване се установява ДНК на HPV, но все още не са идентифицирани специфични онкогенни подтипове на вируса (за разлика от цервикалния или аналния карцином).
След органна трансплантация (имуносупресия) при пациентите от европеидната раса рискът за сквамозноклетъчен карцином се увеличава 65-200 пъти, а за базалноклетъчен карцином – 10-16 пъти.
В общата популация честотата на ВСС е три до шест пъти по-голяма, отколкото на SCC. При имунокомпрометирани пациенти това съотношение се променя – по-чест е сквамозноклетъчният карцином.
Синдромът на Gorlin (автозомно-доминантно нарушение, характеризиращо се с множествени BCC) е резултат от мутации, водещи до загуба на функция на PTCH1 (patched homolog 1) гена, който има туморно-супресорни функции.
Инактивирането на р53 туморно-супресорния ген играе важна роля в индуцирането на немеланомен кожен карцином под влияние на UV радиация. Приблизително при 90% от сквамозноклетъчните и при 50% от базалноклетъчните карциноми се установяват мутации на р53.
Някои заболявания, които повишават риска за възникване на немеланомен кожен карцином, са: xeroderma pigmentosum, албинизъм, epidermolysis bulosa, анемия на Fanconi…
Диагноза
При почти 80% от случаите базалноклетъчните (базоцелуларните) карциноми са локализирани в областта на главата и шията, което подпомага диагностицирането им.
Освен класическия макроскопски вид на язва с индурирани ръбове и разязвен център (ulcus rodens), други подтипове са нодуларен, склеродермиформен (морфеиформен), суперфициален базалноклетъчен карцином. В 10-40% от случаите хистологичните форми са смесени.
За разлика от нодуларно-кистозния вариант (снимка 2), който е най-често срещан и характерната му локализация е в областта на главата или шията, повърхностните форми са локализирани по трункуса.
Характерни за сквамозноклетъчния карцином са прекурсорните лезии – актинични (сенилни) кератози и сквамозноклетъчен карцином in situ (болест на Bowen). Въпреки че честотата на прогресия на актиничните кератози към инвазивен сквамозноклетъчен карцином се оценява на 1-10% за 10 години, вероятността за прогресия е много по-голяма при наличие на повече от пет актинични кератози.
Актиничните кератози са важен маркер за висока експозиция на UV облъчване и за цялостно повишен риск за рак на кожата. Сквамозноклетъчният карцином обикновено се разивива в изложените на слънчева светлина участъци на кожата (снимка 3) и е резултат от нейното фотоувреждане.
Лезиите при болестта на Bowen обикновена се изявяват като бавно нарастващи плаки със сквами или крусти, като вероятността за прогресия към сквамозноклетъчен карцином е 3-5%.
Кератоакантомите се характеризират с внезапна поява, бърза прогресия и регресия в рамките на месеци, като могат да имат клинично и хистологично сходство с добре диференциран сквамозноклетъчен карцином.
Златният стандарт за диагнозата на немеланомния кожен карцином е хистологичното изследване на биопсичен материал от кожата. Резултатите от него трябва да предоставят информация за морфологичните изменения на клетките, степента на диференциаци я, дълбочината и степента на инвазиране на дермата, наличието на периневрална, съдова или лимфна инвазия.
Дерматоскопията с поляризирана светлина, високочестотен (20-100 MHz) ултразвук, оптична кохерентна томография с инфрачервена светлина се прилага за ранно диагностициране на немеланомния кожен карцином. Тя, обаче, е от полза при оценката на пигментираните лезии.
Прогноза и стадиране
Немеланомният кожен карцином, особено базалноклетъчният вариант, е с нисък потенциал за метастазиране и се асоциира с ниска смъртност. Вероятността за метастази и рецидиви на базалноклетъчния и сквамозноклетъчния карцином се определя от няколко прогностични индикатори.
Освен изброените в таблицата фактори, непълната ексцизия на тумора е допълнителен неблагоприятен прогностичен фактор и при двата вида карцином, тъй като пациентите с неадекватно отстранена лезия са с повишен риск за локален рецидив.
Периневралната инвазия е рядко срещано усложнение на сквамозноклетъчния (2.5-14%) и на базалноклетъчния карцином (3%) и се асоциира с висок риск за рецидив и за метастази, както и с повишена заболеваемост поради неврологичен дефицит.
Пациентите с немеланомен кожен карцином имат 10 пъти по-голям риск както за развитие на следващ немеланомен кожен карцином, така и за злокачествени заболявания на други органи, в сравнение с общата популация.
С оглед на рядко срещаните нодални и висцерални метастази на базалноклетъчния карцином (1:50 000), при него рядко се извършва клинично и патологично стадиране.
Класификацията TNM (tumor, nodule, metastasis) се прилага най-често за стадиране на сквамозноклетъчния карцином, но тъй като не включва някои добре известни прогностични фактори за този тип карцином, приложението й е ограничено.
Лечение
Фотозащитата има превантивен ефект по отношение на сквамозноклетъчния карцином, но е с недоказана ефективност при базалноклетъчния.
Основната цел на лечението е пълно хирургично отстраняване или деструкция на лезията с постигане на добър или приемлив козметичен ефект, като вторична цел. Изборът на терапевтичния подход зависи от: клинични и хистологични особености на заболяването, размер на тумора, съпътстващи заболявания, цена на лечението.
Хистологичното изследване на резекционните линии обикновено е необходимо за потвърждение на цялостното отстраняване на карцинома, но не всички хирургични техники позволяват извършването на такава оценка. Често се използва единствено клиничната преценка, когато се прилагат деструктивни хирургични техники.
Хирургични подходи. Eксцизията на лезията с предварително определени граници (до хистологично доказана здрава тъкан) е един от най-често използваните и най-ефективните терапевтични подходи при добре отграничените базалноклетъчни карциноми и при повечето сквамозноклетъчни карциноми.
За разлика от много други деструктивни техники (криоаблация, лазерна аблация), този подход позволява хистологично изследване на ексцизираната тъкан и на резекционните линии. Изискването при добре отграничените малки базалноклетъчни карциноми и при сквамозноклетъчните карциноми е ексцизия с граница от 4-5 mm в здрава тъкан. При по-големите базалноклетъчни карциноми това разстояние трябва да бъде 5-10 mm.
Освен, че е високоефективна (честота на рецидивите <2% за период от пет години след хистологично потвърдена пълна ексцизия на базалноклетъчния карцином), този вид оперативна интервенция е асоциирана и с добър козметичен резултат.
Много ефективен метод при първични или рецидивирали базалноклетъчни карциноми с неблагоприятни прогностични прояви, е микрографскатахирургия на Mohs (www.skincancermohssurgery.org/mohs-surgery).
Тази високо специализирана и прецизна техника позволява пълна резекция на тумора тъкан след тъкан, като осигурява 99% свободна от рецидив на заболяването преживяемост за период от пет години. Предимство на метода е и доброто съхраняване на околната здрава тъкан, а недостатък е нуждата от квалифицирани хирурзи и високата му цена, което ограничава неговото по-широко приложение.
При ненапълно отстранени базалноклетъчни карциноми най-често се препоръчва реексцизия с хистологично изследване на резекционните линии. Но когато по-нататъшна ексцизия е трудно осъществима, адювантната радиотерапия е приемлива алтернатива.
След хирургичната ексцизия, кюретажът с каутеризация е втората най-често прилагана техника за отстраняване на базалноклетъчния карцином. Индикациите за тази процедура са нискорискови лезии с локализация, различна от главата и шията.
Аналогично на останалите деструктивни хирургични техники, кюретажът и електродеструкцията не бива да се прилагат за лечение на рецидивиращи тумори, на тумори с недобре оформени граници или при високорискови хистологични подтипове на базалноклетъчния карцином.
Кюретажът и електродеструкцията са удачен терапевтичен подход при малки по размер, добре диференцирани и бавно нарастващи сквамозноклетъчни карциноми. Криотерапията е подходяща при лечението на нискорискови ВСС и SCC карциноми.
Лъчетерапията може да се прилага като палиативен подход, целящ подобрение на качеството на живота на пациентите с напреднало или нелечимо заболяване. При някои пациенти се развиват диспигментация, телеангиектазии, дистрофия на облъчваните участъци на кожата. Радиотерапията е противопоказана при базалноклетъчни карциноми, рецидивирали след предшестващо облъчване.
При сквамозноклетъчен карцином на устната, ухото и вестибулума на носа радиотерапията осигурява най-добрите козметични и функционални резултати. Освен това, дългосрочната прогноза в тези случаи е сходна с тази при използването на други терапевтични подходи.
Медикаментозно лечение. Fluo-rouracil е антинеопластичен антиметаболит, който нарушава синтеза на ДНК и РНК чрез инхибиране на ензима тимидилатсинтетаза, като по този начин предотвратява инкорпорирането на пурина и пиримидина в ДНК по време на S-фазата на клетъчния цикъл.
Fluorouracil се прилага за локално лечение на актиничните кератози (преканцероза) и на болестта на Bowen (сквамозноклетъчен карцином in situ) от 60-те години на миналия век, но рядко се използва при базалноклетъчен карцином, въпреки че са докладвани случаи на висок процент на излекуване и на добър козметичен резултат при локално приложение на антиметаболита при базалноклетъчни карциноми с малки размери или с повърхностна локализация.
Imiquimod (Aldara, Meda) е синтетичен модулатор на имунния отговор. Той се свързва с разположен върху повърхността на имунокомпетентните клетки рецептор – toll-like receptor 7, като по този начин води до продукция на множество про-инфламаторни цитокини, които стимулират имунния отговор.
Imiquimod крем с концентрация 5% за локално приложение е неинвазивна терапевтична алтернатива за суперфициален или нодуларен тип базалноклетъчен карцином (2).
Приложението му веднъж дневно, пет пъти в седмицата, за период от шест седмици е асоциирано със 69-100% терапевтичен успех при повърхностен базалноклетъчен карцином и 42-76% успешно лечение при нодуларния вариант.
Фотодинамичната терапия се състои в локалното или системно приложение в неопластичната тъкан на фоточувствително химично вещество (фотосенситайзер), което се активира от светлина със специфична дължина на вълната. Това води до образуване на реактивни кислородни радикали, причиняващи клетъчна смърт и разрушаване на тумора.
Други медикаменти, които се изследват за приложение при актинични кератози и базалноклетъчен карцином, са tazarotene, cidofovir, ingenol mebutate, cyclopamin, calcium dobesilate и инхибитори на хистоновата деацетилаза, като валпроева киселина, vorinostat, GDC-0449.
Capecitabine, прекурсор на fluorouracil за перорално приложение, се метаболизира до fluorouracil в туморните клетки, като има предимството селективно да се натрупва в тумора. Той би могъл да има терапевтично значение при актиничните кератози и при немеланомните кожни тумори. (ЗВ)
* Ултравиолетовите лъчи се класифицират като А, В и С в зависимост от дължината на вълните. С-вълните (190-280 nm) се поглъщат от озоновия слой на атмосферата. В-вълните (280-320 nm) предизвикват директно увреждане на ДНК с появата на мутации.
Тяхното въздействие се асоциира с развитието на актиничната кератоза и немеланомния кожен карцином. A-вълните (320-400 nm) генерират свободни кислородни радикали, като така упражняват индиректен ефект върху ДНК. Счита се, че те играят важна роля в патогенезата на меланома.
Повече информация по темата, можете да намерите на сайта на Списание МД.
Използвани източници:
1. Madan V., Lear J., Szeimies R. Non-melanoma skin cancer. Lancet;375:673–85 http://www.thelancet.com
2. http://www.medapharma.ch/patienten/unsere-arzneimittel/products-data/haut/aldarar
