д-р Ивайло Траянов
При повечето пациенти с акромегалия трябва да се обмисли оперативно лечение като първа линия терапия, е една от препоръките в новите стандарти за лечение на акромегалия на Endocrine Society – документът представлява ревизия на указанията от 2012 година (1, 2). Успешната хирургична интервенция има предимството за непосредствено намаляване на нивата на растежен хормон при ниска петгодишна честота на рецидив (2-8%).
Акромегалията е хронично заболяване, предизвикано от хиперсекреция на растежен хормон (growth hormone – GH), който циркулира и стимулира продукцията на инсулино-подобния растежен фактор-1 (IGF-1) от черния дроб и тъканите. IGF-1 медиира в голяма степен соматичните и метаболитните ефекти на GH.
Хиперсекрецията е свързана с ексцесивна продукция на IGF-1, което води до мултисистемно заболяване, характеризиращо се със соматичен растеж, множество съпътстващи заболявания и преждевременна смъртност. Акромегалията се развива обикновено в средна възраст, а при деца повишените нива на растежен хормон водят до гигантизъм.
Патофизиология
При над 95% от пациентите с акромегалия е налице хипофизен аденом, произхождащ от соматотропните клетки и предизвикващ свръхсекреция на GH и IGF-1. GH се синтезира и складира в соматотропните клетки в отговор на стимули от хипоталамичния стримулиращ освобождаването на GH хормон. Продукцията на GH се потиска от соматостатин (SST)*, основно чрез подтип 2 на соматостатинови рецептори (SSTR2).
Секретиращите GH аденоми в повечето случаи са гъсто или рядко гранулирани соматотропни тумори. Рядко гранулираните тумори са по-чести при млади пациенти и имат по-агресивен характер, докато плътно гранулираните са по-малки по размер, но с по-голяма биохимична активност. По-редки са смесените тумори, мамосоматотропните клетъчни аденоми, които ко-секретират GH и пролактин, и ацидофилните стволови тумори.
При <5%, свръхсекрецията на GHRH от хипоталамичен или невроендокринен тумор (обикновено с произход от панкреаса), може да доведе до соматотропна хиперплазия и акромегалия.
Съществуват и генетични фактори, които предразполагат към заболяването. Наследствените форми включват множествената ендокринна неоплазия 1 (MEN1), комплекс на Carney и синдром на McCune Albright.
Клиничната картина
1. Гигантизъм. Клиничната картина на гигантизма обикновено е явна, за разлика от неусетното развитие на акромегалия при възрастни. Основните симптоми са: висок ръст; леко или умерено затлъстяване; макроцефалия; главоболие; нарушения в зрението; хипопитуитаризъм; прогнация; хиперхидроза; остеоартрит; периферна невропатия; сърдечносъдови заболявания; задебеляване на черепния покрив; доброкачествени тумори; ендокринопатии.
2. Акромегалия. Симптоматиката обикновено включва: нарастване на китките и стъпалата на ширина; загрубяване на чертите на лицето; дебели и твърди нокти; груба, едропореста кожа с фиброми; дълбоки, вертикални бръчки по челото и назолабиално, дебели гънки по главата; задебелени и оточни клепачи; големи разстояния между зъбите с прогнация; хипертрихоза, хиперпигментация и хиперхидроза; уголемяване на носа, устните, ушните миди, езика, задебеляване на гласните връзки; висцеромегалия, засягаща всички вътрешни органи; повишено артериално налягане; митрална регургитация; лек хирзутизъм (при жените).
3. Симптоми в резултат на туморната компресия: главоболие, намаление на визуса, стеснение на зрителните полета, атрофични промени в папилата, вторичен хипогонадизъм (проявите на хипогонадизъм могат да се дължат и на пролактиновата хиперсекреция), хипотиреоидизъм, хипокортицизъм.
Заболяването се развива бавно и от предполагаемите първи симптоми до поставянето на диагнозата минават обикновено 7-10 години. Около 40% от случаите се диагностицират от интернист, а останалите от офталмолог по повод на очни нарушения; от стоматолог поради проблеми със зъбите; от гинеколог по повод на менструални нарушения; от ревматолог заради остеоартрит; от пулмолог във връзка с обструктивна сънна апнея.
Диагноза
1. Лабораторните изследвания, които се прилагат за диагностицирането на повишените нива на GH и IGF-1 са:
– перорален глюкозo-толерантен тест: има за цел да се провери дали приемът на глюкоза води до намалението на концентрацията на GH – спадане на GH <1 mcg/l (<1 ng/ml) на втория час след приемa на 75 g глюкоза изключва диагнозата акромегалия)
– нива на GH: повишението на нивата на GH след пероралното обременяване с глюкоза, в комбинация с клиничната картина, прави много вероятна диагнозата акромегалия
– нива на IGF-1: повишените нива на IGF-1 при пациенти със суспектна за акромегалия симптоматика (акрални и фациални изменения), почти винаги сочат увеличение на GH; фалшиво-положителни резултати може да има по време на бременност или в напреднал пубертет
При пациенти с хипофизна туморна маса се препоръчва да се измери нивото на IGF-1, като при случаите с повишена стойност за възрастта и пола, трябва да се извърши потвърждаване на диагнозата акромегалия посредством измерване на нивото на GH след перорално обременяване с глюкоза. Не се препоръчва изпозването на случайно измерена стойност на GH за диагностициране на заболяването.
2. Образна диагностика:
– MRI е най-подходящ за диагностициране на аденоми на хипофизата
– компютърната томография (СТ) служи за откриване на тумори на панкреаса, надбъбрека и яйчниците, които секретират GH/GHRH; торакалната СТ служи за оценка на бронхогенни карциноми, секретиращи GH/GHRH
– рентенография: служи за установяване на скелетните промени при високи нива на GH/IGH-1
Терапия
Терапията на акромегалията включва неврохирургично лечение, радиологично (лъчетерапия) и фармакологично лечение. Изборът се определя от локализацията на тумора, възрастта на пациента и наличието на съпътстващи заболявания:
– оперативното лечение има за цел отстраняване на хипофизния тумор, което спира свръхпродукцията на GH и намалява налягането върху околните тъкани. Съществуват два метода: трас-сфеноидална хирургия и ендоназална транс-сфеноидална хирургия.
Вторият метод е по-нов и по-малко инвазивен. Оперативното отстраняване на тумора понижава нивата на GH, но за пълното им нормализиране обикновено се налага и медикаментозна терапия.
– лъчетерапия – използва се самостоятелно или като част от комбинираното лечение на заболяването. Прилага се най-често след оперативна интервенция при наличието на остатъчни туморни клетки. Може да се използва успоредно с медикаментозна терапия за намаляване на нивата на GH.
Съществуват два метода за лъчетерапия: конвенционална лъчетерапия за пет дни седмично за период от общо шест седмици, и стереотаксична радиохирургия, при която в тумора се фокусира интензивен сноп лъчи с цел намаляване на вредното влияние върху околните тъкани. Новите стандарти дават предимство на стереотаксичната радиохирургия пред конвенционалната лъчетерапия.
– медикаментозната терапия се прилага, когато оперативното лечение е невъзможно или е високо рисково. Използват се депо аналози на соматостатина (SSA, соматостатин рецепторни лиганди – SRL) – octreotide с дългодействащо освобождаване (LAR) и lanreotide депо, допаминови агонисти и селективният антагонист на рецепторите на растежния хормон (GHRA – pegvisomant**).
Транс-сфеноидалната хирургия, последвана от медикаментозно лечение за резидуалното заболяване, се счита за първа линия терапия при питуитарни аденоми. Лъчетерапия се прилага обикновено при резистентни случаи. Соматостатин, допаминови аналози и GHRA са основата на медикаментозната терапия на заболяването, и обикновено се използват след неуспех от хирургична интервенция.
Първична терапия със SSA octreotide и lanreotide намалява обема на тумора в новодиагностицирана акромегалия.
Наскоро в Европа бе одобрен и pasireotide (аналог на соматостатина) за лечение на акромегалия при възрастни пациенти, които не са подходящи за операция, след неуспешно хирургично лечение или които не са достатъчно добре контролирани на терапия с първо поколение аналози на соматостатина (3). Допаминовите антагонисти (bromocriptine и cabergoline) обикновено се използват като допълваща терапия при повишени нива на GH.
Биохимичната таргетна цел е да се постигне нормално ниво на IGF-1 за възрастта, а за терапевтична цел трябва да служи случайно измерено ниво на GH<1 mcg/l (<1 ng/ml), тъй като то съответства на контрола на акромегалията.
Основните препоръки:
– оперативното лечение се препоръчва като първа линия терапия при повечето пациенти с тумори на хипофизата. Предимство на метода е непосредственото намаление на нивата на растежен хормон, ниската петгодишна честота на рецидив (2-8%) и възможността за хистологично изследване на тумора.
– при персистиране на симптоматиката след оперативно лечение, се прилага медикаментозна терапия. При част от пациентите с остатъчна туморна тъкан след хирургична интервенция или при липса на ефект от предписаните медикаменти, се прилага и лъчетерапия.
– при селектирани пациенти (с инвазия на кавернозния синус, без симптоми на компресия на хиазмата и/или с висок периоперативен риск) може да се прилага и първична медикаментозна терапия със SSA
– При случаите с частична SSA резистентност, може да се добави pegvisomant или cabergoline за постигане на адитивен ефект или да се приложи високодозирана форма на SSA. Алтернативно може да се извърши оперативна интервенция за редуциране на обема на тумора и подобряване на отговора му към SSA
– При пълна резистентност към SSA може да се обсъди заместването му с pegvisomant или да влезе в съображение провеждането на лъчетерапия
– IGF-1 трябва да се изследва при хора, които имат туморна маса на хипофизната жлеза, лицеви характеристики или увеличени крайници, свързани с акромегалия
– измерването само на GH не е достатъчно за поставяне на диагнозата. Тя трябва да се потвърди с глюкозо-толерантен тест
– болните с акромегалия трябва да се изследват за нарушение на другите хормони, секретирани от жлезата
– след оперативно отстраняване на тумора е необходимо провеждането на образна диагностика (обикновено MRI) поне 12 седмици по-късно за диагностициране на остатъчна туморна маса
– на пациенти с лъчетерапия трябва веднъж годишно да се изследват нивата на GH и IGF-1
– при болни, които развиват гигантизъм в детска възраст, като първа линия терапия трябва да се приложи оперативно лечение, последвано от лекарствена терапия или лъчелечение според индивидуалното състояние и ефекта от терапията.
* Соматостатин (SST) е инхибиторен полипептид, който съществува в две биологично активни форми – SST14 и SST28. Той инхибира секрецията на растежен хормон (GH), пролактин (PRL), TSH и ACTH от предната хипофиза. Притежава също така антипролиферативно и антиапоптозно действие, което е медиирано посредством пет SST рецептори (SSTR): SSTR1-SSTR5.
В секретиращите GH аденоми доминира експресията на SSTR2 и соматостатин рецепторните лиганди (SRLs – octreotide и lanreotide), насочени срещу SSTR2, са понастоящем основата на медикаментозната терапия на акромегалията.
За допълнителна информация:
Octreotide LAR при пред- и постоперативна терапия на акромегалия. MD, май 2011; бр. 3 www.spisaniemd.bg
Глюкозна хомеостаза при акромегалия. Doctor D 2012; бр. 1
Aкромегалията. MD март 2010; бр. 2
Ефикасност на Sandostatin LAR при акромегалия. MD март 2010; бр. 2
Съвременна терапия на акромегалията. MD октомври 2006; бр. 8
Използвани източници:
1. Katznelson L., Laws E., Melmed S. et al. Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):3933-51 http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/jc.2014-2700
2. Katznelson L., Diagnosis and management of acromegaly in 2014 (Update from 2012). US Endocrinology, 2014;10(2):120-123 http://www.touchendocrinology.com/sites/www.touchendocrinology.com/files/LaurenceKatznelson_0.pdf
3. Signifor http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002052/smops/Positive/human_smop_000728.jsp&mid=WC0b01ac058001d127
