Химиотерапия на чернодробните метастази и хепатотоксичност

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on pinterest
Share on email
Share on reddit

д-р Зорница Василева, Списание МД, май 2011

Наред с благоприятните си ефекти, неоадювантната химиотерапия при чернодробни метастази на колоректален карцином е асоциирана с повишен риск за увреждане на чернодробната функция, като приложението на ademetionine* може да бъде ефективен терапевтичен подход за превенция на индуцираното от химиотерапевтици хепатално увреждане (1, 2, 3).

При почти 50% от болните с колоректален карцином възникват чернодробни метастази. Единственият метод за тяхното лечение е хирургичната им резекция, която осигурява дългосрочна преживяемост при 25-40% от случаите. За съжаление, едва 15-20% от болните отговарят на критериите за чернодробна резекция.

При пациентите с неоперабилни чернодробни метастази, провеждането на неоадювантна химиотерапия може да позволи извършването на хирургично отстраняване на част от метастазите и съответно да подобри преживяемостта.

През последните години ентусиазмът от потенциалните позитивни ефекти на този подход се охлади от данните за хепатална токсичност на използваните химиотерапевтици, която би увеличила рисковете и дори би направила противопоказана последващата чернодробна резекция.

Натрупват се все повече данни, че предоперативната химиотерапия води до патологични изменения в чернодробния паренхим. Описани са два основни типа чернодробно увреждане: съдови изменения и асоцииран схимиотерапията стеатохепатит (chemotherapy-associated steatohepatitis – CASH).

Патологичните промени в съдовете включват синусоидална дилатация с еритроцитна конгестия, понякога с перисинусоидална фиброза и фибротична венозна оклузия.

Това са изменения, сходни с наблюдаваните при венооклузивната болест на черния дроб (veno-occlusive disease – VOD). CASH е съчетание от тежка стеатоза, лобуларно възпаление и балонна дегенерация на хепатоцитите.

Проучване на Aloia и сътр. оценява хепатотоксичността на системнатахимиотерапия, като сравнява 92 пациенти, подложени на предоперативнахимиотерапия (fluorouracil-FU с leucovorin, с или без oxaliplatin), със 17 болни, на които е извършена само хирургична интервенция (2).

Резултатите потвърждават получените в по-рано проведени изследвания данни, че oxaliplatin-базираната комбинация е асоциирана с повишен риск за съдово увреждане на черния дроб – 52% при лекуваните с oxaliplatin спрямо 18% при болните, при които този медикамент не е използван.

На клетъчно ниво, механизмите на хепатотоксичност включват:

– нарушено трансметилиране в клетъчната мембрана с понижена активност на Na/K-AТФ-аза, което причинява клетъчно увреждане

– смутено транссулфуриране с намалено образуване на таурин и сулфати, водещи до акумулация на потенциално токсични жлъчни киселини

– оксидативен стрес – некроза на хепатоцитите от натрупващите се в излишък реактивни кислородни радикали

Основният защитен механизъм на хепатоцитите, в отговор на токсични увреждания, е ендогенният аdemetionine, който се образува главно в черния дроб от метионин и АТФ чрез ензима адеметионин-синтетаза.

Ademetionine е донор на метилови групи и е ензимен активатор в реакциите на трансметилиране и транссулфуриране, като изпълнява важна функция в процесите на трансметилиране, поддържащи мембранната структура и функция. Той участва и в осъществяването на транспортните процеси през клетъчните мембрани.

Освен това, има данни, че чрез участието си в образуването на редуциран глутатион, ademetionine има важно значение за предотвратяване на оксидативния стрес. Тези механизми на действие обуславят потенциалния му превантивен ефект спрямо хепатотоксичността на химиотерапевтиците.

Приложението на ademetionine предотвратява асоциираната с oxaliplatin-базираните режими на неоадювантна химиотерапия хепатотоксичност при пациентите с чернодробни метастази на колоректален карцином, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Supportive Care in Cancer (3).

В изследването са включени 74 пациенти с метастатичен карцином на колона и ректума. 42 са лекувани с режим XELOX** и bevacizumab без прием на хепатопротектор, a при 32 същият режим е приложен в комбинация с ademetionine.

Чернодробните ензими са изследвани преди започване на химио-
терапията и след приключване на всеки терапевтичен курс. Регистрирани са всички епизоди на отлагане на химиотерапията, прекратяването й или необходимостта от намаление на дозите на използваните препарати поради явления на хепатотоксичност.

Резултатите показват, че при пациентите, получавали ademetionine, стойностите на лабораторните показатели за чернодробно увреждане са били сигнификатно по-ниски: ALAT (p<0.001), ASAT (p=0.02), LDH (p=0.008), общ билирубин (p=0.03) и GGT (p<0.001), отколкото при болните, които не са получавали хепатопротектор.

При участниците, приемали ademetionine, значително по-малка е била честотата на регистрирана хепатотоксичност (p=0.009), по-рядко е било необходимо отлагане на планирания химиотерапевтичен курс (p=0.042) и в по-малък брой случаи се е наложила редукция на дозата на използваните медикаменти (p=0.041).

** XELOX – capecitabine+oxaliplatin

mdЗа допълнителна информация по темата: Списание МД

Използвани източници:

1. Nordlinger B., Benoist S. Benefits and risks of neoadjuvant therapy for liver metastases. J Clin Oncol; 24:4954-4955 http://jco.ascopubs.org

2. Aloia T., Sebagh M., Plasse M. et al. Liver histology and surgical outcomes after preoperative chemotherapy with fluorouracil plus oxaliplatin in colorectal cancer liver metastases. J Clin Oncol 24:4983-4990

3.Vincenzi B., Daniele S. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver injury: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatin-based regimen. Support Care Cancer. doi 10.1007/s00520-010-1078-4 http://www.springer.com

Share on facebook
Facebook
Share on twitter
Twitter
Share on linkedin
LinkedIn
Share on pinterest
Pinterest
Share on email
Email