Фенотипове и ендотипове на бронхиалната астма

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on pinterest
Share on email
Share on reddit

Д-р Елена Петкова, Александровска болница

Класифицирането на пациентите с бронхиална астма* чрез клъстерен анализ показва наличието на поне пет фенотипни групи, а връзката между тези клинични субгрупи и патофизиологичните им основи отразява разделянето на болните на ендотипове, според статия публикувана в списание Discovery Medicine (1).

Фенотипизирането на астмата се определя от клинични характеристики като възраст в начало на заболяването, атопия, белодробна функция, необходима терапия… Отговорът на лечението зависи от фактори като клетъчни и молекулярни биомаркери (серумен периостин и издишан азотен оксид), придружаващи заболявания и психично състояние, които оказват ефект върху белодробната функция и тежестта на симптомите.

Фенотипизиране на астмата

Фенотипът е външната изява на подлежащите генетични дадености на индивида и може да се променя с времето под влияние на околната среда. Фенотиповете на заболяванията могат значително да повлияят избора на диагностични тестове и дългосрочната прогноза и да предскажат отговора към дадена фармакотерапия.

През годините са описвани много различни клинични субгрупи на астмата. Тези фенотипове могат да бъдат класифицирани в отделни категории на базата на специфичните тригери, вида на обструкцията на дихателните пътища и тежестта на заболяването.

Най-широко използваният критерий за класифициране на астмата е атопичният статус на пациента, като според Pearce и сътр. около 50% от възрастните астматици са алергични към някои от честосрещаните аероалергени.

Тази стратегия на фенотипизиране идентифицира случаите, които се подобряват значително от специфичната алергенна имунотерапия и лечението с анти-имуноглобулин Е (IgE), но има и такива пациенти, особено тези с тежка форма на заболяването, които не отговарят напълно на тези терапевтични подходи.

Така, категоризирането на пациентите според една доминираща характеристика може да доведе до пропускане на припокриването между групите и в крайна сметка – до лоши резултати от лечението.

Клъстерен анализ

Клъстерният анализ е статистически метод, който идентифицира сравнително хомогенни групи от пациенти на базата на избрани характеристики. Така се дефинират групи от хора въз основа на разликите (или приликите) им в отделни клъстери. Индивидите в един клъстер са със силни връзки помежду си и слаби връзки с тези от другите клъстери.

Три наскоро проведени големи анализа в Европа (Haldar и сътр. и Siroux и сътр.) и САЩ (Moore и сътр.) са оформили клъстери на базата на възрастта на появата на астмата, пол, алергичен статус, симптоми и белодробна функция, както и на други фактори, различни за отделните изследвания.

Забележителен е фактът, че установените и при трите анализа фенотипове се припокриват въпреки различията в пациентските популации, дизайна на проучванията и изследваните показатели.

И трите студии идентифицират един фенотип, който се състои от пациенти с алергична астма с ранно начало и друг, който включва основно жени с късно начало на заболяването, което е неатопично и с висок процент на неутрофили в спутума.

Както Haldar и сътр., така и Siroux и сътр. са определили и група с лекаастма. Групирането, което произтича от тези изследвания потвърждава дългогодишното наблюдение на клиницистите, че астмата с ранно начало се асоциира с алергия, докато пациентите с астма с късно начало са с по-тежко увредена белодробна функция и по-рядко са алергични.

Фенотипове на астмата според Severe Asthma Research Program** (2)

Клъстер 1

Включва 15% от изследваните (n=110). Характеризира се с по-млади пациенти, предимно жени, с ранно начало на заболяването/атопична астмаи нормална белодробна функция.

40% от тях не използват контролиращ болестта медикамент, а тези които получават са обикновено на </=2 контролиращи терапии, най-често на комбинация от инхалаторен кортикостероид (ИКС) и дългодействащ бета2-агонист (ДДБA).

Почти 70% от болните са нямали нужда от спешна помощ, перорален КС или хоспитализация през последната година. Въпреки липсата на екзацербации, изискващи спешна намеса, 30-40% от болните са били с всекидневни симптоми и нужда от допълнителна бронходилататорна терапия.

Тази група включва най-младите и потенциално най-активни пациенти, което предполага, че симптомите може да са свързани с физическо усилие.

Клъстер 2

Клъстер 2 е най-голямата група (n=321; 44% от включените) и се състои от малко по-възрастни пациенти, 2/3 от които са жени, с предимно ранно начало на заболяването/атопична астма.

Отличава се с пребронходилататорна функция, която е относително нормална (65% са с форсиран експираторен обем за една секунда – ФЕО1 >80% от предвидения) или обратима (ФЕО1 >80% от предвидения) при 94% от пациентите.

В тази група, по-голям процент от болните (74%) са на редовна контролираща терапия (29% са на >/=3 медикамента) и на високи дози ИКС (28%). Необходимостта от специализирана помощ, симптомите наастма и нуждата от бързодействащи бета2-агонисти (БДБА) са подобни на наблюдаваните в първата група, въпреки по-големия брой медикаменти, използвани от пациентите в клъстер 2.

Клъстер 3

Това е най-малката група (n=59; 8% от пациентите), която се отличава значително от другите. Състои се главно от по-възрастни жени (34-68 години, средна възраст 50 години) с най-високия индекс на телесната маса (ИТМ) – 58% са с ИТМ>30 kg/m2 и астма с късно начало (при всички на възраст >23 години), с по-малка вероятност да е атопична (64%).

Въпреки по-малката продължителност на астмата, пациетите от тази група са с намалена изходна белодробна функция – 71% са с ФЕО1 /=3 медикамента (един от които е най-често висока доза ИКС), а 17% получават редовно системни КС.

Въпреки терапията, тези пациенти имат по-често симптоми, нужда от специализирана помощ и перорални КС. Тези усложнения нямат връзка със степента на бронхиална обструкция, което показва голямото значение на затлъстяването.

Клъстери 4 и 5

Включват останалите 33%, като почти 70% от клъстер 4 (n=120) и 80% от клъстер 5 (n=116) са с тежка астма. Пациентите са разделени по равно между тези групи, но клъстер 4 се характеризира с еднакъв брой мъже и жени, много пациенти с начало в детството (72%) и атопично заболяване (83%), а клъстер 5 се състои от повече жени (63%) с предимно късно начало (69%) и по-малко атопия (66%).

Клъстери 4 и 5 са с дълга продължителност на заболяването (клъстер 5 са с най-голяма). Пациентите от група 4 са с много намалена изходна белодробна функция (средният ФЕО е 57% от предвидения), но 40% от тях са с обратимост почти до нормална белодробна функция (>80%) след 6-8 инхалации със salbutamol.

Пациентите от клъстер 5 са с най-увредена белодробна функция (среден ФЕО1 от 43%) и въпреки, че все още отговарят на максимална бронходилататорна терапия, 94% остават с ФЕО1 <80%.

И при двете групи дихателната функция е намалена въпреки употребата на много медикаменти – 55-70% са на >/=3 лекарства, а 60-80% са на високи дози ИКС, а група 5 е по-често лекувана със системни КС (47%) в сравнение с група 4 (39%).

Почти половината съобщават за редовна нужда от перорални КС, и още 25% са били хоспитализирани в предходната година поради тежъкастматичен пристъп. 70% от пациетните са били с всекидневни симптоми и нарушено качество на живот.

Клъстер 6 е потенциална субгрупа на клъстер 5 и включва 31 пациента със среден между двете групи фенотип. Те са малко по-млади, по-атопични и с по-добра обратимост на бронхиалната обструкция.

Има проведено и едно проучване от Fitzpatrick и сътр. при деца (6-17 години) с различна по тежест астма. Всичките четири клъстера се асоциират с анамнеза на атопичен дерматит и атопия, въпреки че степента на атопия, измерена чрез позитивни кожно-алергични проби (КАП) и общия серумен IgE, се различава значително между отделните групи.

Основните фактори за фенотипизиране на астмата са: продължителност на заболяването, броят на контролиращите болестта медикаменти, стартовата белодробна функция и концентрацията на издишания азотен оксид.

Фенотипизиране въз основа на възпалителните биомаркери

Така както клъстерният анализ осигурява адекватна информация за отделните фенотипове, така и идентифицирането на биологичните маркери, отразяващи подлежащия патологичен процес, е от голямо значение. За тази цел са изследвани редица биомаркери като потенциални източници на информация за очакван отговор към прилаганата терапия.

Клетки на възпалението. При много пациенти с астма се наблюдава кръвна еозинофилия, а значително повишените нива на еозинофилите (Ео) в кръвта се асоциират с тежката форма на астма с късно начало. Th2-клетките стимулират Ео инфилтрация на дихателните пътища, а цитокините, които са свързани с Ео инфлукс, са IL-4, IL-5 и IL-13.

IL-5 е важен за диференциацията, преживяването и химиотаксиса на Ео, а IL-4 и IL-13 регулират адхезионните молекули и улесняват навлизането на Ео в мястото на възпалението. Следователно, наличието на Ео в кръвта или спутума обикновено е маркер за модулирано от Th2-клетките възпаление на белите дробове.

McGrath и сътр. провеждат проучване за наличието на еозинофилия в спутума при 995 възрастни астматици. Спутумна еозинофилия (дефинирана като >/=2% еозинофили) е наблюдавана при 36% от пациентите без терапия с ИКС и при 17% от провеждалите лечение с ИКС. При лонгитудинален анализ е установено, че 22% от пациентите без ИКС са били с персистираща, 31% – с интермитентна и 47% – без спутумна еозинофилия.

Протеини. Th2-цитокините като цяло не могат да бъдат открити в кръвта на пациентите с астма и е трудно да се измерят в спутума. Въпреки че могат да бъдат анализирани в бронхиалния лаваж, това не е практически подход за дефинирането на молекулярния фенотип на пациента.

Наскоро, изследователи успяха да идентифицират в бронхите протеини, които се асоциират с Th2-възпалението и могат да се използват като сурогатни фенотипни маркери.

Woodruff и сътр. провеждат проучване при пациенти с лека астма, които не са провеждали лечение с КС като анализират епитела на дихателните им пътища за експресията на три гена, регулирани от Th2-цитокина IL-13 – POSTN, който кодира периостин; CLCA1, който кодира регулатор 1 на калций-активираните хлорни канали, и SERPINB2, кодиращ серпин пептидазния инхибитор щам B.

Приблизително 50% от пациентите са имали повишени нива в епитела на дихателните пътища на един или повече от изброените маркери. Увеличението на тези протеини е в корелация с по-високите нива на бронхиални IL-13 и IL-5 mRNA, както и на по-голямото количество на еозинофили и мастоцити.

Пациентите, които са с повишени нива на тези Th2-асоциирани протеини, са с по-добър отговор към терапията с ИКС, в сравнение с групата с ниски нива, което показва, че тази разлика може да служи като предиктивен фактор за кортикочувствителност, обяснява защо значителна част отастматиците не се подобряват от терапията с ИКС и води до разработването на нови експериментални терапии за астма.

Corren и сътр. провеждат рандомизирано плацебо контролирано проучване с хуманизираното моноклонално анти-IL-13 антитяло lebrikizumab при пациенти с астма с лош контрол на заболяването въпреки терапията с ИКС или ИКС+ДДБА.

Резултатите показват минимални промени във ФЕО1 в групата като цяло, но подгрупата от болни с по-високи от средните нива на серумен периостин са били със статистически и клинично значимо подобрение на ФЕО1.

Тези резултати показват, че пациентите с Th2-фенотип, с повишена активност на IL-13, могат да бъдат идентифицирани със серумен протеинов тест и да бъдат лекувани със специфична, насочена срещу този конкретен дефект, терапия.

Ниво на издишан азотен оксид. Всички тъкани в човешкото тяло произвеждат азотен оксид (NO), включително и белия дроб. Според проучванията на van den Toorn и сътр. и Jones и сътр., нивото на издишания NO корелира умерено с бронхиалната и кръвна еозинофилия при пациентите с астма.

NO се образува от ензима NO синтетаза, който е под директен контрол на Th2-цитокина IL-13. Следователно, повишената концентрация на издишан NO отразява увеличената активност на IL-13 и показва наличието на Th2-фенотип.

Реултатите от изследване на Smith и сътр. показват, че издишаният NO по-добре предсказва отговора към КС терапия от спирометрията, бронходилататорния тест, вариабилността на върховия експираторен дебит (ВЕД) или провокационния тест с метахолин.

Smith и сътр. свързват нивото на издишания NO с повишение на ФЕО1 след лечението с ИКС и показват, че оптималните стойности на NO са 47 ppb. Резултатите от проучване на Cowan и сътр. също показват, че концентрация на издишания NO >33 ppb е предиктивна за положителен отговор към ИКС, докато нива <22 ppb предсказват успешното спиране на ИКС (Zacharasiewicz и сътр.).

Всички тези данни са получени от пациенти с лека до средно-тежка астма и не е ясно дали могат да бъдат обобщени за астматиците с по-тежко протичане на заболяването.

Ендотипове на астмата

Ендотипът е подтип на дадено състояние, който се определя от конкретен патофизиологичен механизъм. В опит да разграничат отделните ендотипове, група от експерти избират седем параметра (клинична картина, биомаркери, белодробна физиология, генетични фактори, хистопатология, епидемиология и отговор на терапията) и предлагат определянето на всеки ендотип да е на базата на тези показатели.

Алергична астма

Алергичната астма започва обикновено още в детска или юношеска възраст и се свързва със сенсибилизация към определени дихателни алергени. Характеризира се с преобладаване на Th2-възпалителния отговор, а еозинофилията – както в дихателните пътища, така и в кръвта – е често срещана, не не и универсална.

Въпреки че пациентите с алергична астма могат да бъдат с много различни по тежест прояви на заболяването, клъстерният анализ на фенотиповете наастмата подкрепя съществуването й като самостоятелен ендотип.

При по-тежките форми инхалаторните кортикостероиди са с по-слаб и недостатъчен ефект и се налага включването на специфични анти-IgE терапии (omalizumab).

Астма, индуцирана от приложение на ацетилсалицилова киселина (АИA)***

АИА започва обикновено в зряла възраст и включва симптоми на астма, хроничен риносинуит с носна полипоза и остри респираторни реакции след прием на НСПВС. Обикновено тези пациенти имат и значителна еозинофилия в кръвта и спутума.

Патофизиологично АИА се свързва с повишена продукция на цистеинил левкотриени и експресия на левкотриен С4-синтетазата. Следователно, цистеинил левкотриен рецепторните антагонисти (montelukast) и 5-липооксигеназните инхибитори (zileuton) са с добър ефект при пациентите с АИА.

Алергична бронхопулмонална микоза (ABPM)

ABPM е по-особена, тежка изява на астмата, която се дължи на реакция на свръхчувствителност към колонизиралите дихателните пътища фунги (най-често Aspergillus fumigatus).

Освен със специфичните IgE и IgG срещу гъбичките, този ендотип се характеризира и със значително повишени нива на кръвните еозинофили и общите IgE и със смесен тип (неутрофилно и еозинофилно) възпаление на дихателните пътища.

Нелекуваните пациенти с ABPM може да развият бронхиектазии и необратима (фиксирана) бронхиална обструкция. Лечението с перорални (неинхалаторни) КС и перорални антимикотични средства е насочено срещу двата основни компонента на патологичния процес.

Астма с късно начало

Проучванията върху пациентите с късно начало на астмата в зряла възраст са идентифицирали определена субгрупа болни с рецидивиращи тежки пристъпи. При тях белодробната функция е обикновено по-нарушена отколкото при алергичната астма, може да има подчертана еозинофилия в кръвта и спутума, а атопията се среща много по-рядко.

Значителна част от тези пациенти са с недобър контрол на фона на ИКС и имат нужда от периодични курсове или хронично лечение с перорални КС. При тях се предполага, че играе роля IL-5 и затова се очаква потенциалната анти-IL-5 терапия да подобри прогнозата при болните с този ендотип.

Астма на ски бегачите

При астмата на ски бегачите (cross country skiing-induced asthma – CCSA) експозицията на студен, сух въздух в комбинация с интензивно физическо усилие предизвиква свирене в гърдите при този ендотип.

Докато повечето случаи на индуцираната от физически усилия астма се свързват със сенсибилизация към дихателни алергени, пациентите със CCSA обикновено не са алергични и възпалителният инфилтрат при тях се състои от лимфоцити, макрофаги и неутрофили, рядко от еозинофили.

Допълнително, при тези пациенти има данни за ремоделиране на дихателните пътища със задебеляване на базалната мембрана. За разлика от индуцираната от физически усилия астма, пациентите със CCSA обикновено не отговарят на терапията с ИКС.

Влияние на придружаващите заболявания върху фенотипите на астмата

Астмата се асоциира със значителен коморбидитет, като придружаващите заболявания могат да бъдат част от фенотипа й или да оказват влияние върху клиничните симптоми. Поведението/отношението на пациентите към заболяването също играе важна роля в модулирането на фенотипните прояви.

Ринит

Алергичният ринит е типичен за пациентите с алергична астма и е важна характеристика на този фенотип. Проучванията доказват, че алергичните и неалергични заболявания на горните дихателни пътища са рисков фактор за развитие на астма и присъстват в коморбидната картина на голяма част отастматиците.

Има доказателства, че неконтролираният ринит може да влоши бронхиалната хиперреактивност и тежестта на астмата, основно чрез преминаването на възпалението чрез системното кръвообращение в белия дроб. От друга страна, лечението на ринита подобрява прогнозата наастмата, което потвърждава тясната връзка между двете заболявания.

Затлъстяване

Както вече беше посочено, затлъстяването се определя като ключова характеристика на определени фенотипни клъстери на астмата. Обезитетът е и рисков фактор за развитие на астма при хора със или без алергия, може да влоши съществуващата астма чрез биохимично и механично въздействие, а също така и да доведе до лош отговор към прилаганата терапия.

Гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)

Смята се, че повече от 75% от пациентите с астма (особено резистентната на лечение астма) имат също и ГЕРБ. Съществува сложна връзка между двете заболявания като ГЕРБ може да влоши симптомите на астма, а астмата и някои от медикаментите за лечението й да влошат изявата на ГЕРБ.

Дефицит на витамин D

Повечето от проучванията в тази област показват, че ниските нива на витамин D повишават риска за развитие на алергии и астма. Резултатите от някои изследвания предполагат, че приемът на витамин D може да намали риска за екзацербация на астмата, което се свързва най-вероятно със значението на витамина за регулацията на кортикостероидния отговор на имунните клетки.

Отношение към заболяването

Отношението на пациентите към заболяването, включително комплайънса към терапията, тютюнопушенето и психичното състояние, може да окаже влияние върху тежестта на астмата.

Тютюнопушенето се свързва със случаите на кортикорезистентна астма. Спазването на терапията може да подобри прогнозата и да доведе до по-лек фенотип на астмата, а лошият комплайънс, цигарите и психологичните проблеми усложнават протичането и тежестта й.

Практически подход при фенотипизирането на астмата

– Анамнеза – възраст на начало на астмата, тежест на симптомите, отговор на терапията, влошаване на астмата от НСПВС, придружаващи заболявания като атопичен дерматит, хранителна алергия, алергичен ринит, хроничен риносинуит и ГЕРБ

– Диагностични тестове – спирометрия, бронходилататорен тест, КАП или кръвен тест за специфични IgE към често срещани местни аероалергени (включително Aspergillus fumigatus, ако се подозира ABPM), диференциална кръвна картина за еозинофилия и ниво на серумен витамин D

– При кръвна еозинофилия >3% се предполага, че пациентът е с еозинофилна (Th2 фенотип) астма

– При липса на повишени еозинофили в кръвта, определянето на издишания NO е лесен тест, който при стойности >25 ppb насочва към Th2 тип астма

– Изследване за еозинофилия в спутума

Определянето на Th2 или не-Th2 фенотипа играе важна роля в предсказването на отговора към прилаганото лечение. Кръвната еозинофилия и повишените нива на издишан NO предполагат, че пациентите ще отговорят добре на терапията с КС.

При тежка астма, въпреки лечението с ИКС или ИКС+ДДБА трябва да се мисли за лош комплайънс. Ако терапията е прилагана адекватно, най-вероятно се касае за кортикорезистентност и трябва да се опита с максимални дози ИКС+ДДБА, да се добави левкотриен рецепторен антагонист или при доказана алергична етиология – omalizumab.

Лощият контрол на не-Th2 фенотипа е дори по-сериозно терапевтично предизвикателство. При наличие на спутумна неутрофилия, може да се опита хронична терапия с макролиди, а при силно изразено затлъстяване – агресивни опити за намаляване на теглото.

Бъдещи насоки

След откриването на молекулярните маркери на астмата, например цитокините, учените насочват своето внимание към терапевтични стратегии за инхибирането им. В допълнение на посочениете вече IL-13 и IL-5, Petersen и Lukacs определят и IL-17 като друга молекула, която може да има важна роля при определени субгрупи астматици.

Подобно на периостина (маркер на Th2 фенотипа и повишената активност на IL-13) трябва да бъдат открити и други маркери на подлежащите патофизиологични процеси, които да разделят пациентите на конкретни субгрупи и да определят терапевтичната насока. 

* Терминът „астма” се отнася до патологичен процес, който включва интермитентни гръдни симптоми (обикновено свирене в гърдите, кашлица и диспнея), обратима обструкция на дихателните пътища и бронхиална хиперреактивност.

** http://www.severeasthma.org

*** Известна още като триада на Samter, ацетилсалицилова триада, триада на Widal, триада на Francis, Aspirin-индуцирани астма и ринит

Използвани източници:

1. Corren J. Asthma phenotypes and endotypes: an evolving paradigm for classification. Discov Med 15(83):243-249http://www.discoverymedicine.com/Jonathan-Corren/2013/04/26/asthma-phenotypes-and-endotypes-an-evolving-paradigm-for-classification/

2. Moore W., Meyers D., Wenzel S. et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 181, No. 4 (2010), pp. 315-323http://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.200906-0896OC#.UvYpDs6omM8

Share on facebook
Facebook
Share on twitter
Twitter
Share on linkedin
LinkedIn
Share on pinterest
Pinterest
Share on email
Email