Синдром на раздразненото черво – патофизиология и подходи за неговото лечение

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on pinterest
Share on email
Share on reddit

Доц. Ваня Герова, д.м.; УМБАЛ „Царица Йоанна”-ИСУЛ; 

Клиничен център по гастроентерология

Синдромът на раздразненото черво (СРЧ) е най-често диагностицираното функционално нарушение на гастроинтестиналния тракт (ГИТ). Среща в около 15 – 20% от общата популация в развитите страни, по-често при женския пол, с пик между 3 и 4 десетилетие, но обикновено симптомите започват от по-млада възраст (1). Поради високата честота  и хронично-рецидивиращите, влошаващи качеството на живот симптоми, СРЧ има голямо медицинско и социо-икономическо значение, свързано със значителна нетрудоспособност и разходи за лечение (2).

СРЧ е с променлив клиничен ход и с широк спектър от гастроинтестинални и екстраинтестинални симптоми. Основните оплаквания обаче са хронична коремна болка и/или дискомфорт в съчетание с промени в чревните функции, които не могат да бъдат обяснени със структурни  или биохимични нарушения (3). Заболяването е хронично, но е с добра прогноза и без повишена смъртност в сравнение с общата популация, въпреки че пациентите често претърпяват ненужни оперативни интервенции като хистеректомия и холецистектомия (4).

Според нарушенията в дефекационният ритъм пациентите се групират в 3 подтипа: с доминиране на диарията (СРЧ-Д), с доминиране на констипацията (СРЧ-К) и алтерниращ тип (редуване на диария и констипация, СРЧ-А). Честотата на трите подтипа е сходна (7)

Етиология и патогенеза:

Въпреки че физиологичните и патофизиологичните нарушения са добре описани, комплексната патофизиология на СРЧ не е напълно изяснена и диагнозата и лечението са предизвикателство за клиницистите. Най-важните патофизиологични фактори са нарушенията в ГИ мотилитет, висцералната перцепция и психологическите отклонения. Понастоящем се приема, че СРЧ възниква поради нарушена регулация на оста „мозък-черво”, включваща патологични взаимодействия и функции на ентералната, автономната и централната нервна системи.

Оста „мозък-черво” регулира и модулира висцералния мотилитет, секреция, перцепция и имунна функция чрез комплексен модел на feedback сигнализиране. В различните подгрупи пациенти вероятно преобладават различни нарушения в зависимост от пола, доминиращия тип дефекация, психологичния статус и пр. СРЧ е мултифакторно нарушение и все още има много неразрешени въпроси относно връзката между различните патофизиологични фактори и симптомите на пациентите (4, 7, 8).

Патологичен мотилитет. Пациентите със СРЧ имат нарушен интестинален мотилитет, с прекомерно усилени контракции в дисталните отдели на дебелото черво в отговор на психологичен стрес и прием на храна. Мотилитетните нарушения определят дефекационния тип, но тяхната роля във възникването на другите симптоми не е ясна. Най-вероятни причини за чревния дисмотилитет са нарушенията във функцията на ентералната нервна система и на серотониновото сигнализиране (3, 7).

Висцералната свръхчувствтелност представлява повишена чувствителност в отговор на интестинални (висцерални) стимули – наличие на храна или разтягане на чревната стена. Пациентите със СРЧ имат по-нисък праг на болка от раздуване на червото (висцерална хипералгезия). Свръхчувствителността и сенсибилизацията могат да бъдат отключени периферно, централно или комбинирано. Периферната сенсибилизация настъпва поради нарушена чувствителност на рецепторите в чревната лигавица и миентералния плексус. Централната сенсибилизация може също да повиши възбудимостта чрез нарушаване централната регулация на висцералната аферентна трансмисия (4, 7, 8).

Периферните фактори, участващи в патофизиологичните механизми и възникването на симптомите при СРЧ са мултифакторни. Свръхчувствителността може да възникне поради нарушена рецепторна чувствителност, възможно провокирана от мукозно възпаление, дегранулация на разположени в непосредствена близост до ентералните нерви мастоцити, нарушена серотонинова активност, вероятно и с участието на нарушенията в състава на чревната флора или инфекции (9).

Серотонинът (5-HT) е ключов невротрансмитер в ГИТ и медиира рефлексите, контролиращи чревния мотилитет, секреция и болкова перцепция главно чрез взаимодействия с 5-HT1P, 5-HT3 и 5-HT4 рецепторите в ГИТ. Той активира интринзинг и екстринзинг аферентните първични неврони за отключване съответно на перисталтични и секреторни рефлекси и за предаване на информацията до ЦНС. Ентерохромафинните клетки синтезират и съхраняват 95% от серотонина в човешкия организъм, като го освобождават в отговор на различни луменни стимули. След освобождането, той се инактивира чрез съответен транспортер на серотониновото захващане в ентероцитите или невроните. Нарушеното серотониново сигнализиране води до интестинални и екстраинтестинални нарушения при СРЧ (8, 10).

Чревна микрофлора и интестинално възпаление. Нормалната чревна флора е необходима за развитието и поддържането на сензорната и моторна функции на червата. Напоследък усилията са насочени към изучаване ролята на тънкочревния бактерален свръхрастеж (ТБСР) в патогенезата на СРЧ. В редица проучвания е установена повишена честота на ТБСР при такива пациенти, най-вероятно свързан с мотилитетните нарушения и по-чест при случаите с диария. Връзката между двете нарушения не е ненапълно изяснена, но промените в чревната флора вероятно играят роля в ПГ на СРЧ (7). Индиректно доказателство за това е подобрението на симптомите след лечение с антибиотици и пробиотици (7, 11).

Освен това, характерни за СРЧ оплаквания се наблюдават в около 7-30% от случаите след остри ГИ инфекции, често персистиращи години след пълното възстановяване след инфекция (Пост-инфекциозен СРЧ, ПИ-СРЧ). Рисковите фактори са женския пол, продължителността на острото заболяване и наличието на психологични фактори по време на острата инфекция.

По-често се наблюдава при жени и в по-млада възраст. Хистологично се установява повишен брой възпалителни клетки (мастоцити, Т лимфоцити и макрофаги) в различни части на тънкото и дебелото черво, които се активират и освобождават редица медиатори (интерлевкини, азотен окис, хистамин и протеази). Последните стимулират ентералната нервна система с възникване на патологичен секреторно-моторен отговор в червото (7, 9).

Интестинален пермеабилитет (ИП) Повишен ИП е установен при пациенти със СРЧ -Д и с ПИ- СРЧ и е предпоставка за улеснена пенетрация на проинфламаторни стимули от чревния лумен, с последващо отключване и поддържане активацията на мукозната имунна система (12). Последната от своя страна участва в нарушаването на мукозната бариерна функция със създаване на порочен кръг на бариерна дисфункция и имунна активация.

Интестинален газ. Продукцията и съставът на чревния газ зависят от вида на приетата храна и метаболитните характеристики на чревната флора. Нарушеният транзит  вероятно е причината за задръжка на газовете и за възникване на метеоризма и чувството за пълнота при пациентите със СРЧ (7).

Хранителна непоносимост. Данните за ролята на хранителната непоносимост или алергия в патогенезата на СРЧ са неубедителни и специфичната непоносимост е рядка. Най-вероятно повишената чувствителност към постпрандиални стимули е отговорна за обострянето на симптомите след нахранване.

Генетични фактори. Симптомите на СРЧ се срещат често при няколко членове на една фамилия. Първа степен родственици боледуват два пъти по-често. Проучванията при близнаци обаче показват строга връзка с влиянието на външната среда и възможно минимална генетична предиспозиция. Децата на родители със СРЧ посещават по-често лекарите с повече гастроинтестинални и не-гастроинтестинални симптоми и отсъстват по-често от училище. Изследвана е връзката между различни гени и СРЧ, като полиморфизъм в гените, контролиращи регулацията на възпалението (напр.  IL-10 и TNF- α и серотониновия метаболизъм). Гетичните фактори самостоятелно не може да обяснят отключването на заболяването, но могат да взаимодействат с външни фактори за пълната му клинична проява (3, 4, 7).

Клинична картина

Хроничната коремна болка при СРЧ обикновено е коликообразна, с променлива локализация и интензитет. Емоционалният стрес и храненето може да я обострят, докато дефекацията обикновено води до облекчаването й. Прогресивната болка, която събужда пациента или пречи на заспиването, обикновено е свързана с други причини (6).

Eкстраинтестинални симптоми – умора, отпадналост, мускулни болки, нарушения в съня и сексуална дисфункция се срещат често. Дължат се на ко-морбидност (функционална диспепсия, гастроезофагеална рефлуксна болест, глутенова ентеропатия) или на други, свързани със стрес синдроми като фибромиалгия, синдрома на хронична умора и интерстициалния цистит (3).

Психологични симптоми. Соматизация, тревожност и депресивни нарушения са наблюдавани по-често, в сравнение със здравите лица. Психологическа травма и неблагоприятни събития в ранното детство (напр. отделяне от родителите или анамнеза за физично или сексуално насилие) може да дадат дълбоко отражение върху тежестта на симптомите и изпълнението на ежедневните дейности (4).

Полови различия. Съществуват доказателства за полови различия по отношение на симптомите, патофизиологичните фактори и отговора на лечение при СРЧ. Жените са по-често с констипация, оплаквания от коремен дискомфорт и наличие на екстраинтестинални симптоми. Половите различия могат отчасти да бъдат обяснени с влиянието на овариалните хормони върху чревните функции и чувствителността към болка (13).

Диагнозата „СРЧ” в миналото се приемаше след изключване на други заболявания чрез редица изследвания. Понастоящем синдромът може да бъде диагностициран само на базата на точно идентифициране на основните клинични симптоми.

Диагнозата се поставя на базата на модифицираните критерии от Рим ІІІ (2006 год.): Рецидивираща коремна болка или дискомфорт (неприятно усещане, което не се описва като болка) поне 3дни на месец през последните 3 месеца, с начало на симптомите поне преди 6 месеца в съчетание с 2 или повече от следващите критерии: 1. Облекчение след дефекация и/или 2. Начало свързано с промяна в честотата на дефекацията и/или 3. Начало свързано с промяна във формата (вида) на изпражненията.

Промяната във формата на изпражненията се оценява по Bristol Stool Form Scale – BSFS, която разделя изпражненията в 7 типа.

Подкрепящи, но не жизнено важни за диагнозата са и: Промяна в акта на дефекацията (усилие, незавършена), Слуз в изпражненията, Подуване на корема (5).

Наличието на „алармиращи” симптоми (кръв в изпражненията, анемия, редукция на тегло, мъже над 50 год. възраст, рязка промяна в обичайния ритъм на дефекация, персистираща диария, прояви на чревна непроходимост,температура, фамилна анамнеза за колоректален рак, скорошен прием на антибиотици и пр.) изисква извършването на необходимите диагностични изследвания за изключване на органично заболяване, като глутенова ентеропатия, колоректален рак, микроскопски колит, дивертикулоза и др. (9). Изборът на изследванията обикновено зависи от характера и тежестта на симптомите. Включва хематологични, биохимични, микробиологични, серологични, ендоскопски, рентгенови, ехографски и др. изследвания.

Лечение:

Поради хетерогенността на симптомите лечението при СРЧ трябва да бъде индивидуализирано.Ефективната връзка между лекар и пациент, обучението и диетичните препоръки са от съществено значение при лечението на тези пациенти.

Не-фармакологичните средства включват промяна в количеството на фибрите в диетата според дефекационния ритъм, biofeedback и психологично лечение (психотерапия, хипнотерапия и релаксиращи техники, насочени към овладяване на стреса). Тези методи обаче нямат ефект върху симптомите на констипацията и постоянната коремна болка (14).

Фармакологичните средства обикновено са насочени към повлияване на отделни симптоми, а не към контрол на широкия спектър от прояви, характерни за СРЧ. Терапевтичните прицели се променят в годините; първоначално са фиксирани върху релаксация на гладката мускулатура на червата, а по-късно – към възстановяване на нарушения чревен мотилитет и модулация на висцералната свърчувствителност. Най-често се прилагат лоперамид или дифеноксилат при диария, антихолинергици, спазмолитици, трициклични антидепресанти или инхибитори на серотониновото захващане за болката, серотонергични медикаменти, антибиотици и пробиотици (14-17).

Лоперамид е ефективен при лечението на функционалната диария, а осмотичните и контактни лаксативи и полиетиленгликол –при функционалната констипация. Приложението им се препоръчва като симптоматично и при нужда лечение при определени пациенти, поради непредвидимия или дори нежелан ефект при голяма част от пациентите с алтерниращ ритъм на дефекация.

Спазмолитиците водят до релаксация на гладката мускулатура на червата главно чрез инхибиране постъпването на калций в клетката. Обикновено се понасят добре, но трябва да бъдат прилагани с внимание при пациентите с констипация  или с алтерниращия тип на дефекация.

Холинолитиците инхибират ГИ мотилитет чрез блокиране на мускариновите рецептори върху чревните гладкомускулни клетки. Често причиняват  нежелани странични реакции, а ефектът им при дългосрочно приложение не е доказан.

Антидепресанти. Трицикличните антидепресанти се препоръчват при изразени оплакванията или при липса на отговор от провежданото лечение. Те имат  невромодулаторни и аналгетични свойства освен психотропните им ефекти. Може да се комбинират със спазмолитици. Започва се с ниска доза, която постепенно се повишава. Лечението може да продължи 6-12 месеца, след което се прекъсва с постепенно понижение на дозата.

Селективни инхибитори на серотониновото захващане  и други по-нови антидепресанти се прилагат широко при пациентите със СРЧ, особено в случаите със съпътстващи психо-емоционални нарушения, тъй като са лишени от страничните ефекти на трицикличните антидепресанти и имат сходна ефикасност по отношение на депресията и тревожността.

Серотонинергични медикаменти. Поради ключовата роля на серотонина в модулацията на ГИ функции наличието на около 95% от него в  чревната лигавица, усилията на фармацевтичните фирми са насочени към създаване на медикаменти със селективна активност в червото. Фокусът върху серотониновите субтипове доведе до създаване на уникални медикаменти за лечение на СРЧ. Тегасерод (5HT4- агонист) е ефективен при жени със СРЧ с доминиране на констипация. Алосетрон (5HT3 – aнтагонист) е ефективен при жени с тежка, неповлияна от други средства диария, но приложението му е ограничено заради съобщени усложнения от исхемичен колит (8, 10, 14).

Поради установената роля на ентералната нервна система и на пътищата, които я свързват с ЦНС, не е изненада, че в момента се проучва ефекта на много агонисти и антагонисти на други важни невротрансмитери и невромодулатори върху клиничните симптоми при СРЧ (3).

Пробиотици и антибиотици. Приложението на пробиотици и нерезорбиращи се антибиотици е с цел повлияване нарушенията в чревната микрофлора и евентуално висцералната перцепция. Контролът върху глобалните симптоми е несигурен, но индивидуалните симптоми като метеоризъм, газове и болка може да бъдат повлияни.

Използвани източници:

  1. Spinelli A. Irrirable bowel syndrome. Clin Drug Invest. 2007, 27 (1): 15-33.
  2. Сamilleri M, Dubois D, Coulie B, et al. Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: Results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3: 543-552.
  3. Quigley EM. Changing face of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2006, 7; 12(1): 1-5 .
  4. Hulisz D. The Burden of Illness of Irritable Bowel Syndrome: Current Challenges and Hope for the Future. J Manag Care Pharm. 2004, 10 (4): 299-309.
  5. Drossman DA, moderator. AGA Clinical Symposium – Rome III: New Criteria for the Functional GI Disorders. Program and abstracts of Digestive Disease Week; May 20-25, 2006; Los Angeles, California. [Sp461-469]
  6. Elsenbrick. Abdominal pain in Irritable Bowel Syndrome: a review of putative psychological, neural and neuro-immune mechanisms. Brain Behav Immun. 2011, 25 (3): 386-94.
  7. Gasbarrini A, Lauritano EC, Garcovitch M et al. New insights into the pathophysiology of IBS: intestinal microflora, gas production and gut motility. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2008, 12 (Suppl1):111-7.
  8. Camilieri M, Di Lorenzo C. Brain-gut axis: from basic understanding to treatment of IBS and related disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54 (4): 446-53.
  9. Spiler R, Garsed K. Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome. Dig Liver Dis. 2009, 41 (12): 844-9.
  10. Crowell MD. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome. Br J Pharmacol. 2004;141 (8):1285-93.
  11. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC: Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2000, 95: 3503-3506.
  12. Dunlop SP, Hebden J, Campbell E et al. Abnormal intestinal permeability in subgroups of diarrhea-predominate irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2006, 101 (6): 1288-94.
  13. Cain KC, Jarrett ME, Burr RL et al. Gender differences in gastrointestinal, psychological, and somatic symptoms in irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci. 2009, 54 (7): 1542-9.
  14. Corazziari E, Bytzer P, Delvaux M et al. Consensus report: clinical trial guidelines for pharmacological treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 569–580.
  15. Lacy BE, Weiser K, De Lee R. The treatment of irritable bowel syndrome. Thetap Adv Gastroenterol. 2009, 2 (4): 221-38.
  16. Manable N, Rao AS, Wong BS et al. Emerging pharmacologic therapies for irritable bowel syndrome. Curr Gastroenterol Rep. 2010, 12 (5): 408-16.
  17. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Review: smooth muscle relaxants improve symptoms and reduce pain in irritable bowel syndrome. Am Coli Physic Journal. 2001b:135-53.