д-р Магдалена Баймакова
Първата дефиниция за неясно фебрилно състояние (НФС) е предложена от Robert G. Petersdorf и Paul B. Beeson през 1961г., базирайки се на проведено от тях проспективно проучване върху 100 човека [29]. Това са основополагащите и всеобщо приети критерии за НФС [29]:
• температура по-висока от 38.30С в няколко измервания;
• продължителност на фебрилното състояние най-малко 3 седмици;
• диагнозата остава неясна след едноседмичен активен диагностичен процес в болнична среда.
В последствие тези критерии търпят промени в резултат на научно-техническия прогрес, усъвършенстване на медицинските познания, внедряване на нови диагностични методи в рутинната клинична практика [22, 26, 28]. През 1991г. David T. Durack и Alan C. Street модифицират критериите на Petersdorf и Beeson по следния начин [23]:
• температура по-висока от 38.30С в няколко измервания;
• заболяване с продължителност най-малко 3 седмици;
• диагнозата остава неуточнена след 3 амбулаторни посещения или 3 дни престой в болница.
На базата на съществуването на голяма група имуносупресирани лица, увеличващите се случаи на инфекция с вируса на ХИВ и обособяването на отделно направление за ХИВ/СПИН, подобряване на реанимационните и палиативни грижи в здравния сектор, по предложение на Durack и Street се обособяват четири субгрупи на НФС [23]:
• класическо НФС;
• нозокомиално НФС;
• НФС при имунен дефицит;
• HIV-свързано НФС.
От 1961г. (респективно 1991г., Durack и Street) до наши дни различни научни колективи по целия свят провеждат задълбочени проучвания след лица с НФС. На базата на съществуващата информация, натрупания опит и познания, Tom Fletcher и сътр. през 2013г. публикуват в свой обзорен материал разширена и по-конкретна дефиниция на класическото неясно фебрилно състояние. Критериите са следните [24]:
• температура по-висока от 38.30С в няколко измервания;
• заболяване с продължителност най-малко 3 седмици;
• изключване на имунокомпрометираните пациенти: (a) неутропения (левкоцитен брой <1.0х109/L и/или гранулоцитен брой <0.5х109/L) в продължение на най-малко една седмица в рамките на три месеца персистираща температурна реакция; (b) известна ХИВ-инфекция; (c) известна хипогамаглобулинемия (IgG <50% от референтната стойност); (d) употреба на 10mg Prednisone или еквивалентна на него доза в продължение на най-малко две седмици в периода на предхождащото тримесечие;
• диагнозата остава неизяснена след обстойна анамнеза, пълен физикален преглед и проведени задължителни лабораторни изследвания: СУЕ/CRP, Hb, PLT, WBC и диференциално броене, електролити, креатинин, общ белтък, протеинова електрофореза, AP, AST, ALT, LDH, CPK, ANA, RF, общо изследване на урина, хемокултури (n=3), урокултура, рентген на бял дроб, абдоминална ехография, Манту, HIV-тест.
Тези включващи критерии са необходими, за да бъдат изключени останалите субгрупи на НФС при разглеждането на класическо такова. Нужно е да се дефинира точно състоянието на имуносупресия, за да не се допускат грешки при класифициране на групите [5, 11, 20]. Приложението на минимален задължителен диагностичен панел от изследвания се базира на идеята за замяна на качествените диагностични критерии от предхождащите определения за НФС с конкретни количествени измерители, представени с панел от задължителни диагностични изследвания и процедури [21, 30].
Групите етиологични причини за НФС са следните [4, 16, 25]: (1) инфекциозни болести, (2) неоплазми, (3) неинфекциозни възпалителни заболявания – НИВЗ, (4) разнородни причини и (5) недиагностицирани случаи.
Съществуват повече от 200 етиологични причини за неясно фебрилно състояние [11, 21]. Сред инфекциозните заболявания най-често срещаните са: туберкулоза, инфекциозни ендокардити и абдоминални абсцеси [7]. Измежду неоплазмите преобладават: лимфоми, солидни тумори (хепатом и хипернефром) и левкемия [7]. При НИВЗ превалират: болест на Still, колагенози, системен лупус еритематозус (СЛЕ), полимиалгия ревматика и ревматоиден артрит [7]. Групата на разнородните причини е с най-дългият списък със заболявания, но сред тях най-често се докладват състояния на тироидна патология, лекарствено-индуцирана треска, изкуствена пирексия и фамилна средиземноморска треска [7].
Разпределението на етиологичните причини и съотношението между отделните групи се влияе от множесто фактори като местна епидемиологична обстановка, географско разположение, социално-икономическото развитие на региона, внедряването на нови и усъвършенствани методи на диагностика [9, 14, 17]. В страните с нисък социално-икономически стандарт (ниски стойности на БВП на глава от населението) превалират инфекциозните заболявания: Югоизточна Европа (43.2%), Индия (57.6%), Китай (45.1%) и Турция (43.9%) [7]. В страните с висок жизнен стандарт (високи стойности на БВП на глава от населението) инфекциите имат по-нисък относителен дял: Западна Европа (21.2%), САЩ (30.6%) и Япония (30.5%) [7].
Всяка една от четирите групи НФС (класическо, нозокомиално, при имунен дефицит и при HIV-инфектирани лица) има различна диференциална диагноза, следователно изисква различен подход на действие при търсенето на етиологичната причина [5, 6, 10]. Принципът на снемане на детайлна анамнеза и щателен физикален преглед си остават базисни дейности, с които започва дългият и нелек път на диагностичното дирене [1, 2]. Последващите лабораторни изследвания целят обособяването на клинико-лабораторни синдромо-комплекси, от които да се изведат потенциалните диагностични ключови моменти, които да насочат към поставянето на диагнозата [3, 8]. Акцентира се на необходимостта от повторно търсене на детайли от анамнезата и физикалния преглед, които вероятно са пропуснати при първичната среща или не са били ясно проявени [18, 19]. Провеждането на специфични образни изследвания и инвазивни методи, които да установят или да потвърдят предполагаемата диагноза, са крайни стъпки в диагностичния панел [12, 13, 15]. В повечето случаи неинвазивните диагностични тестове спомагат за поставяне на диагнозата в 1/4 от случаите [20]. Често допускана грешка е оценяването на получените резултати от изследванията „на парче”. Липсата на задълбочен, цялостен и мултидисциплинарен анализ на данните могат да насочат в погрешна посока [17]. Провеждането на лабораторните изследвания трябва да бъде поетапно, селективно и базирано на установените потенциални диагностични насоки (ключове) [21].
Пример за такъв протокол на действие е разписания от Yasar Kucukardali и съав., публикуван през 2008г. в „International Journal of Infectious Diseases” [27]. В първа фаза от алгоритъма им на действие са залегнали следните лабораторни изследвания (към които се пристъпва при липса на потенциални диагностични насоки): (1) пълна кръвна картина с диференциално броене, СУЕ; (2) общо изследване на урина; (3) кръвна захар, CRP, AST, ALT, GGT, LDH, AP, CPK, общ и директен билирубин, албумин, тотален протеин, уреа, креатинин, пикочна киселина, Na, K, Ca; (4) HBsAg, CMV IgM, EBV IgM; (5) RF, ASO, ANA, ds-DNA, TSH, Манту; (6) Brucella agglutination, Salmonella agglutination, хемокултури, урокултура, копрокултура, микроскопия на фецес, културелно изследване на храчка (вкл. и за КУБ); (7) рентгенография на бял дроб; (8) абдоминална ехография. При невъзможност за поставяне на диагноза при първа фаза на обследване се преминава към изследвания от втора фаза: (1) протеинова електрофореза, криоглобулини, ангиотензин-конвертазен ензим, амилаза, PSA; (2) ANCA, IgG, IgA, IgM, ENA панел (anti-Sm, anti-RNP, anti-La, anti-Ro, anti-Scl70), C3, C4; (3) изследване за Mycoplasma, Toxoplasma, Treponema, Yersinia, HIV, HCV; (4) микрозомални анититела, тиреоглобулин, fT3, fT4, плазмено ниво на кортизол, изследване на VMA (Vanillylmandelic acid) в 24-ва урина; (5) ехокардиография, фундоскопия; (6) КАТ на абдомен, малък таз и гръден кош; (7) рентгенография на синуси; (8) преглед на зъбния статус; (9) чернодробна биопсия, биопсия на лимфен възел, темпоралните артерии, щитовидна жлеза; (10) ректосигмоидоскопия, контрастно изследване с бариева каша; (11) левкоцитна сцинтиграфия; (12) лапароскопия, лапаротомия.
Последният публикуван диагностичен протокол за НФС е от Tom E. Fletcher и сътр. (от 2013г.), който концентрира в себе си последните тенденции и анализи от развитието на учението за НФС [24]. Това е обусловено от динамичния прогрес в научно-техническата и изследователската области. Основният принцип в панела за дейстивие при този алгоритъм е да се минимизират излишните скринингови изследвания, които могат да доведат до фалшиво положителни резултати и да се получи забавяне в окончателната диагноза. При този панел на действие се акцентира на по-ранното приложение на сцинтиграфски методи и/или нови образни изследвания с висок PPV (Positive Predictive Value), а именно 18F-FDG PET/CT. Идеята е да се използват на по-ранен етап от диагностика, за да се търси патологична находка, която да е прицел за последващите диагностични тестове.
От представените алгоритми на поведение е видно, че диагностичният процес при НФС изисква последователност в действията, интердисциплинарно мислене, изчаквателна позиция на наблюдение и анализ с повторение на анамнезата и статуса. В диагностичния процес ключово място заемат най-новите диагностични методи в медицината (като напр. 18F-FDG PET/CT). В заключение, при търсенето на етиологичната причина за НФС клиницистът трябва да помни старото правило: „по-честата причина е атипична клинична форма на често заболяване, отколкото рядко екзотично заболяване с типична клинична картина”!
Библиография:
1. Баймакова М, др. Клинични, лабораторни и диагностични характеристики на пациенти с фебрилен синдром. – Медицински преглед, 2013, № 2, 47-54.
2. Баймакова М, др. Неясно фебрилно състояние и токсоплазмоза: клинични случаи. – Обща медицина, 2014, № 4, 43-48.
3. Баймакова М. Температура и терморегулация. – Обща медицина, 2015, № 2, 60-68.
4. Баймакова М. Неясно фебрилно състояние. – Медицински преглед, 2015, № 2, 5-15.
5. Баймакова М. Неясно фебрилно състояние при имунен дефицит. – Медицински преглед, 2015, № 3, 12-21.
6. Баймакова М. Нозокомиално неясно фебрилно състояние. – Медицински преглед, 2015, № 6, 5-8.
7. Баймакова М. Неясно фебрилно състояние при възрастни. – Обща медицина, 2015, № 3, 61-68.
8. Баймакова М. Неясно фебрилно състояние при деца. – Обща медицина, 2015, № 4, (под печат).
9. Баймакова М. Основни етиологични причини за неясно фебрилно състояние. – Български медицински журнал, 2015, № 2, 16-26.
10. Баймакова М. Субфебрилна температура и повтарящо се неясно фебрилно състояние. – Детски и инфекциозни болести, 2015, № 2, 38-42.
11. Баймакова М. Клинико-лабораторни параметри и алгоритми при неясно фебрилно състояние. – Детски и инфекциозни болести, 2015, № 1, 40-55.
12. Баймакова М, др. Образни и инвазивни изследвания при неясно фебрилно състояние. – Обща медицина, 2016, № 1, (под печат).
13. Демирев А, др. Позитронна емисионна томография/компютърна томография (ПЕТ/КТ) при диагностиката на възпалителните процеси. – Рентгенология и радиология, 2014, № 3, 187-193.
14. Диков И. Продължително фебрилно състояние. – Епидемиология, микробиология и инфекциозни болести, 1990, № 4, 1-6.
15. Мелер Й, др. Нуклеарномедицинските методи при диагнозата на фебрилитет с неясен произход. – Рентгенология и радиология, 2002, № 4, 270-274.
16. Пекова-Върбанова Л. Неясни фебрилни състояния – предизвикателство към съвременната медицина. – Наука инфектология/паразитология, 2010, № 1, 40-43.
17. Balink H. 18F-FDG PET/CT in fever and inflammation of unknown origin. – PhD Thesis, University of Amsterdam, Netherlands, 20 February 2015.
18. Baymakova M, et al. Fever of unknown origin in a Bulgarian hospital: evaluation of 54 cases for a four year-period. – J Clin Anal Med, (in press).
19. Baymakova M, et al. Fever of unknown origin in adults: two case reports and review. – J Clin Anal Med, (in press).
20. Bleeker-Rovers C, et al. Fever of unknown origin. In: Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Fauci AS, Longo DL, Loscalzo J, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19th ed, New York (USA), McGraw-Hill, 2015, 135-142.
21. Bleeker-Rovers C. Positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose in fever of unknown origin and infectious and non-infectious inflammatory diseases. – PhD Thesis, Radboud University Nijmegen, Netherlands, 11 January 2007.
22. Demirev A, et al. Diagnosis of brachiocephalic thrombophlebitis as the cause of fever of unknown origin by 18F-FDG-PET/CT. – Mol Imaging Radionucl Ther 2015; 24(1): 25-28.
23. Durack D, et al. Fever of unknown origin – reexamined and redefined. – Curr Clin Top Infect Dis 1991; 11: 35-51.
24. Fletcher T, et al. Fever. – Medicine 2013; 41(2): 70-76.
25. Horowitz H. Fever of unknown origin or fever of too many origins? – N Engl J Med 2013; 368(3): 197-199.
26. Kaya A, et al. The management and the diagnosis of fever of unknown origin. – Expert Rev Anti Infect Ther 2013; 11(8): 805-815.
27. Kucukardali Y, et al. The spectrum of diseases causing fever of unknown origin in Turkey: a multicenter study. – Int J Infect Dis 2008; 12(1): 71-79.
28. Naito T, et al. Relationships between causes of fever of unknown origin and inflammatory markers: a multicenter collaborative retrospective study. – Intern Med 2015; 54(16): 1989-1994.
29. Petersdorf R, et al. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. – Medicine (Baltimore) 1961; 40(1): 1-30.
30. Wright W, et al. Fever of unknown origin. In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed, Philadelphia (USA), Elsevier Saunders, 2015, 721-731.
