Ц. Великова, Е. Иванова-Тодорова, И. Алтънкова
Лаборатория по клинична имунология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски” ЕАД – гр. София
Публикувано в: Годишник на Българска асоциация по клинична имунология 2011/2012 г. г; 72-76.
Историческото развитие на имунологията като наука е пряко свързано с постиженията на микробиологията и знанията за причините и механизмите на инфекциозния процес. В хода на натрупването на нови факти, осъществено чрез откриването на нови методи за изследване, се формират и различни теории за имунния отговор, като техните постулати формират основата на съвременната имунология. Познанията свързани с резистентността към инфекциозните заболявания са в основата на класическата имунология.
Например: Вариолизация е била практикувана много години преди Edward Jenner да установи, че инокулацията със секрет от кравешка шарка може да предпазва от заразяване с „едра шарка”. Това научно постижение го опрeделя в последствие като „баща” на имунологията. Последващите изследванията на Louis Pasteur върху имунизацията против антракс, холера, бяс, както и на Robert Koch за имунитета срещу туберкулозата обогатяват в значителна степен познанията за участието на имунната система в инфекциозния процес (1).
Натрупването на всички тези научни факти води лекарят Paul Ehrlich, асистент в Института по Инфекциозни Болести-Robert Koch, през 1900 г. да формулира и ранната концепция за селективната теория, известна като: Теория за страничните вериги. Тя възниква в опит да се обясни произхода на антителата в серума на човек и гласи, че „всяка клетка от кръвта има голямо разнообразие от рецептори”, които
Ehrlich нарича „side-chain” рецептори. Според него „странични вериги” са протеини, които „изпъкват” на повърхността на имунните клетки и служат за залавяне и инактивиране на чуждите инфекциозни агенти, както и за внасяне на хранителни вещества в самите клетки (2). Тези повърхностни вериги (рецептори) свързват чуждите антигени чрез комплементарно взаимодействие на принципа „ключ-ключалка” (по подобие на концепцията на Emil Fischer за ензим-субстратната реакция).
Свързването на чуждия антиген със страничните вериги чрез случайно проявен афинитет, води до изхвърляне на комплекса (антиген-рецептор) в циркулацията, като на мястото му се появяват нови рецептори върху клетъчната повърхност (1). Ehrlich твърди, че „страничните вериги” се произвеждат преди срещата с антигена и че могат да се формират към почти всяка органична структура (3).
По-късно, през 30-те и 40-те години на миналия век, се натрупват експерименти, противоречащи на горната концепция и се зараждат различни хипотези, които се опитват да оборят теорията на Ehrlich за страничните вериги. Характерен за тях е постулатът, че антигенът играе централна роля в определяне специфичността на антителата. Те са наречени „Инструкционални теории” и според тях антителата се синтезират като използват антигена за матрица (инструктор).
Първата такава теория е постулирана от F. Breinl и F. Horowitz през 1930 г. и тя гласи, че „конфигурацията” на антителата се формира след срещата с антигена и тя е комплементарна на съответния антиген (1). Linus Carl Pauling доразвива тази теория, според която при свързването си с антигена, антитялото търпи конформационни промени, за да си „напасне” към него (2).
В този период от развитието на имунологията се смята, че всички антитела са еднакви и само антигенната им специфичност е различна.
През 50-те години продължават търсенията за същността на имунния отговор. Niels Kaj Jerne предлага: Теорията за естествения подбор при антитялообразуването. Същността на тази теория е, че целият репертоар от антитела в организма се произвежда непрекъснато и в ниски количества. Когато антигенът проникне в организма, той се свързва към съответветното му антитяло. Това води до продукция на копия на антитялото.
Тази теория е началната стъпка в обяснението на основни понятия в имунологията като имунологичната памет и логаритмично нарастване в образуването на антитела при първичния и вторичен имунен отговор, но точните механизми на процесите все още не са известни (3).
Изказаните от Jerne научни идеи за антитялообразуването, функционалната мрежа антитела – лимфоцити и мрежата на идиотип-антиодипните антитела му носят Нобелова награда за медицина и физиология през 1984 година, заедно с колегите му Georges J.F. Köhler и César Milstein за създаването на хибридомната техника за получаване на моноклонални антитела (1).
През 1956 г. David Wilson Talmage формулира Клетъчно-селекционната теория за антитялообразуването (4). Според него, основна роля в имунния отговор имат „различните видове клетки”, а не имуноглобулиновите молекули и всъщност „антигенът взаимодейства специфично с рецептори на определни клетки, които в последствие са избрани да се размножават” (3). Тази теория става основа, върху коята по-нататък F.M. Burnet изгражда своята теория за клоналната селекция.
След откриването на структурата на ДНК, РНК през 60-те години на 20 век, се натрупват множество научни факти за протеиновата синтеза, което дава нов поглед върху проблема как могат да се произвеждат антитела срещу почти всеки антиген попаднал в организма. В този период молекулярната биология става все по-тясно свързана с имунологията (5).
Повратна точка в развитиетo на имунологията и разбиране на механизмите участващи в имунния отговор настъпва през 1960 г., когато Frank MacFarlane Burnet предлага съвременната Клонално селекционната теория, безспорно развита на основата па предхождащите научни хипотези и теории в имунологията (1).
Според нея „специфичността на имунния отговор се обуславя от способността на неговите продукти (антитела и лимфоцити) да разпознават определени чужди молекули (антигени)”. Теорията предлага отговор на следния основен въпрос: „Тъй като имунната система на човек разпознава хиляди чужди антигени как се осъществява отговорът срещу всеки един от тях? „
Този отговор се съдържа в формулираните 5 постулата:
1) Огромен брой специфични антитела и лимфоцити съществуват преди какъвто и да е контакт с чужд антиген.
2) Лимфоцитите, участващи в имунния отговор, имат антиген-специфични рецептори по повърхностните си мембрани. При В-лимфоцитите рецепторите са молекули, носещи същата специфичност както антитялото, което клетката в последствие ще продуцира и секретира.
3) Всеки лимфоцит носи на повърхността си рецептори с една единствена специфичност.
4) Имунокомпетентните лимфоцити, свързани с чуждородния антиген посредством повърхностните си рецептори, при подходящи условия пролиферират и се диференцират в клетъчни клонове, произвеждащи антитела (имуноглобулини) с определена специфичност. Ако бъдат разпознати няколко области на един антиген, няколко различни клетъчни клона ще продуцират антитела. Техният общ сбор ще представлява специфичен антисерум срещу този антиген, но съставен от сбор от антитела с различна, по-тясна, специфичност.
5) Циркулиращите собствени антигени, достигащи лимфоидната система преди определен стадий на нейната зрялост, изключват онези клетки, които ги разпознават специфично. В резултат на това имунен отговор срещу собствените антигени не настъпва (6).
Клонално селективната теория за имунния отговор, има революционен ефект и променя изцяло погледа върху имунната система и начина на изучаването й. Теорията е потвърдена след това многократно от различни научни открития, като например създаването на моноклоналните антитела, и в момента е считана за парадигма в модерната имунология.
През 1996 г. Polly Matzinger, чиято цялостна работа предлага нов поглед върху това как функционира имунната система, формулира своята теория за „ролята на сигналите за опасност”, наречена „Danger hypothesis”. Идеята на Matzinger се заражда от факта, че тогавашната теория за разпознаване на „свое” от „чуждо” не отразява промените, които настъпват при растежа и развитието на организма (4). Тя задава въпроса какво се случва, когато “своето” се промени?
Как организмът преминава през пубертета, бременността, остаряването и други промени, без да атакува собствените си тъкани? Например лактиращата млечна жлеза произвежда белтъци, които не са били част от по-ранното “свое”, както e и плодът на една бременност. В същото време защо не отхвърляме всички тумори, които продуцират нови или мутантни белтъци? R. Matzinger предлага в своята хипотеза становището, че всъщност имунната система реагира не толкова към чужди антигени, колкото към такива, които смята за опасни.
Теорията на Matzinger предлага модел за индукция на различна имунна реактивност към автоантигени, произхождащи от клетки с различна съдба. Едните са клетки, подложени на програмирана „естествена смърт” (апоптоза), при която не се отделят стрес сигнали и имунната систена не се активира. Другите са клетки, подложени на „насилствена смърт” (некроза), причинена от микроорганизми, травма и др., при която се отделят специфични пептиди – сигнали за опасност към имуннана система и тя се активира (7).
Тези алармиращи или „опасни” сигнали могат да бъдат различни ендогенни субстанции като ДНК, РНК, протеини на топлинния шок, интерферон-алфа, интерлевкин 1-бета, CD40L, разпадни продукти на хиалурона и др.
Теорията има три постулата:
1) За да бъдат активирани наивни Т-клетки е необходимо да има, както среща с антигена представен от антиген-представяща клетка (АПК), така и ко-стимулация. АПК се активират също и от опасни алармиращи сигнали от наранени клетки (изложени на патогени, токсини, механична и други увреди).
2) Ко-стимулаторният сигнал трябва да дойде от същата клетка, която е представила антигена.
3) Т-клетки, които имат само антигенна стимулация, без допълнителни стимули, претърпяват апоптоза (4).
Хипотезата „Опасност” предлага уникално обяснение за индукция на автоимунитет, което досега нито една теория не е могла да направи. Според нея някои автоимунни заболявания са причинени от генни мутации, свързани с физиологичната смърт на клетки и процесите на очистване, а други – от патогени и токсини в околната среда, които предизвикват некроза. В втория случаи имунната система просто отговаря на алармиращите (опасни) сигнали като уврежда организма.(8).
Приносът на модела на Р. Matzinger е, че обяснява голямото разнообразие от имунологични феномени свързани с автоимууните реакции. Едно от най-интересните обяснения е, че нито клетките на придобития имунитет, нито тези на вродения детерминират имунния отговор, а това са тъканите на организма.
Когато сме здрави, тъканите индуцират толеранс, а когато те са в дистрес -провокират ефекторен имунен отговор. P. Matzinger смята, че в основата на имунния отговор стои специфичен „вътрешен разговор” между клетките на имунната система и тъканите (апоптоза или некроза), като по този начин се получава различен поглед към представите за „свое” и „чуждо”. Постепенно в годините “Danger hypothesis” се превръща в “Danger model”, а днес вече е “Danger theory”(8).
Натрупването на нови данни в имунологията – теоретични и експерименти се съпровожда с възникването на нови хипотези и теории водещи до разгадаване на интимните механизми на имунните реакции и опитващи се да обяснят същността на молекулни и клетъчни взаимодействия. Бъдещето винаги ще води до появата на нови хипотези и теории даващи актуален поглед върху имунологичните процеси.
Използвана литература:
- Cruse, J.M., Lewis, R. Atlas of immunology, second edition. CRC Press LLC. 2004. 2: 1-25.
- Стайтс, Д.П., Тер, Е.И., Парслоу Т.Дж. Обща и клинична имунология. Първо издание под редакцията на проф. Д-р Хр. Тасков, д.м.н. НЦЗПБ. 1997. 1: 1-6.
- Roitt, I. Essential Immunology. Oxford – Blackwell Scientific Publications. 1994. р: 31.
- Matzinger, P. Essay 1: The danger model in its historical context. Scand. J. Immunol. 2001. 54: 4-9.
- Kuby, J. Immunology, 5th edithion. 8536d_ch01_001-023 8/1/02 4:25 PM Page 1 mac79 Mac 79:45_BW:Goldsby et al. / Immunology 5e. 1: 1-4.
- Бенджамини, Е. и Лесковиц, С. Имунология – кратък курс. Второ издание под редакцията на проф. д-р Б. Петрунов д.м.н. A John Wiley & Sons inc. Publication. 1992. 2: 6-8.
- Moseley P. Stress proteins and the immune response. Immunopharmacology. 2000. 48(3): 299-302.
- Matzinger, P. The Danger Model: A Renewed sense of self. Immunology general, http://www.direct-ms.org/pdf/ImmunologyGeneral/DangerModel.pdf.
