д-р Елена Петкова, Александровска болница, Списание МД
Нови данни от проучвания за патогенезата на синдрома на Churg-Strauss (CSS)*, фокусирани върху имуногенетичните аспекти и цитокин- и хемокин-медиираните механизми на заболяването, както и преглед на възможните патогенетичо обусловени терапии, бяха публикувани в списание Current Opinion in Rheumatology (1).
Поради честото позитивиране на антинеутрофилните цитоплазмени антитела (ANCA), които се срещат при 30-40% от всички случаи, както и преобладаващото засягане на малките съдове, CSS е в групата на микроскопския полиангиит и грануломатозата с полиангиит (грануломатоза на Вегенер**), означавани като ANCA-асоциирани васкулити (AAV).
CSS е два различни фенотипа – васкулитен, с прояви, дължащи се на васкулита на малките съдове (пурпура, мононеврит, гломерулонефрит) и еозинофилен, при който органните увреди са в резултат на еозинофилна инфилтрация (белодробни инфилтрати, кардиомиопатия). ANCA-позитивните пациенти са обикновено с васкулитен фенотип.
Петфакторният скор (five factor score – FFS) е най-използваният прогностичен критерий за CSS. Той включва: засягане на гастроинтестиналния тракт, сърцето и централната нервна система (ЦНС); серумен креатинин >140 mсmol/l и протеинурия >1000 mg/24 часа.
Патофизиология на CSS
Генетични детерминанти. CSS е HLA-асоциирано заболяване, като резултатите от две независими проучвания (проведени в Италия и Германия) показаха, че HLA-DRB1 04 и 07 алелите и HLA-DRB4 генът водят до повишен риск за развитие на CSS, докато HLA-DRB1 13 алелът и HLA-DRB3 генът имат протективен ефект. Според италианското изследване, рисковият ген HLA-DRB4 е характерен предимно за пациентите с васкулитен фенотип.
Инхалаторни алергени, инфекции, ваксинации и медикаменти могат да бъдат потенциални тригери на CSS
Скорошен анализ на американската FDA на подозираните за лекарствено-индуцирани случаи на CSS показа, че левкотриен рецепторните антагонисти (leukotriene receptor antagonist – LTRA), използвани за лечение на бронхиална астма, са една от подозираните лекарствени групи.
Доказана е ролята на алергичната компонента при CSS, особено в продромалната фаза на заболяването, която се характеризира с типични алергични изяви като бронхиална астма, синуит и назална полипоза, а серумните нива на имуноглобулин Е (IgE) са високи при около 90% от пациентите. Астмата при CSS има нетипичен ход, като често е с късно начало и парадоксално се подобрява с развитието на васкулитните симптоми.
Наскоро проведено проучване сравни респираторните симптоми с резултатите от тестовете за специфична сенсибилизация – кожното тестуване (тест с убождане, prick test) и радиоалергосорбентния тест (radio-allergo-sorbent test, RAST), при пациенти със CSS и такива с персистираща астма.
Резултатите показват, че под една трета от пациентите със CSS са със специфична сенсибилизация към обичайните алергени, което е значително по-малко от честотата при контролите.
Сезонните екзацербации на астмата (например по време на поленовия сезон) са също значимо по-редки в групата на CSS, в която превалира сенсибилизацията към целогодишни алергени.
Тези данни доказват, че в патогенезата на CSS участват и други антигени, и алергичните манифестации не могат да бъдат обяснени само с атопията.
Роля на Т-клетките и на вида Т-клетъчен отговор
Т-клетките се откриват в голямо количество в CSS лезиите, като в някои от тях (например при периферна невропатия) са преобладаващият тип възпалителни клетки, което показва, че играят основна роля в патогенезата на заболяването. Разтворимият IL2-рецептор, който е маркер за активирани Т-клетки, също е повишен при активна болест.
CSS се възприема традиционно за Th2-медиирано заболяване, основно поради водещият в патогенезата му алергичен компонент. Установено е, че голям брой CD4+ T-клетки, експресиращи Th2-маркери (напр. CD294) инфилтрират CSS лезиите, а периферните CD4+ T-клетъчни линии образуват голямо количество Th2-цитокини (IL4, IL13).
Има противоречиви данни за това дали периферните Т-клетки на пациентите със CSS секретират абнормно високи нива на IL5, въпреки че серумните нива на цитокина са повишени при повечето случаи на CSS. IL4, IL5 и IL13 са водещи при алергичния процес, като IL5 индуцира костномозъчна мобилизация, активация и тъканно натрупване на еозинофили.
С Th2-отговора не може да се обясни, обаче, появата на грануломи и васкулит. Всъщност, CD4+ T-клетъчните линии от пациенти със CSS секретират и големи количества interferon-g (IFNg), потентен Th1-цитокин, свързан с васкулита и формирането на грануломи.
Резултатите от скорошни проучвания предполагат възможна роля на Th17-клетките, тъй като техният брой, както и нивата на секретирания от периферните лимфоцити IL17A са били по-високи при CSS в сравнение със здравите контроли. IL17A може да индуцира автоимунитет и е доказан при други автоимунни заболявания, като например грануломатозата на Вегенер.
Намаленият брой на циркулиращи регулаторни Т-клетки (Treg), идентифицирани като CD4+ CD25high FoxP3+ клетки или дефект в способността им да секретират имуномодулиращи цитокини се свързват с развитието на разгърнатата клиника на CSS – по-малко количество Treg се откриват при пациентите с активна в сравнение с тези с латентна форма на болестта, както и при активен CSS, сравнен с астма и хронична еозинофилна пневмония.
Хемокинът eotaxin-3 (CCL26) е еозинофилен атрактант, който се експресира от ендотелните клетки и еозинофилите в CSS лезиите. Серумните нива на eotaxin-3 са подчертано по-високи при активен CSS в сравнение със здрави контроли и с други еозинофилни състояния, което го превръща в потенциален диагностичен маркер за активност на заболяването.
CCL17 – друг хемокин, който селективно привлича Th2-клетки в тъканите е също повишен в серума на пациентите със CSS и корелира с активността на болестта, но не може да отдиференцира CSS от другите еозинофилни нарушения. CCL17 е доказан имунохистохимично в респираторните епителни клетки.
Еозинофилни дефекти при CSS
Еозинофилите са ключовия медиатор на тъканна увреда при CSS. Те са основният източник на IL25, който индуцира образуването на Th2-цитокини (IL4, IL5 и IL13) и се свързва с IL17RB-рецептора върху паметовите CD4+ T-клетки. IL25 е увеличен в серума на болни с активен CSS, а васкулитните им лезии са с изобилие на IL25+ и IL17RB+ CD4+ клетки.
Резултатите от проучване, изследващо CD95-CD95L апоптозния път, показват, че при CSS периферните лимфоцити преминават от мембраносвързана изоформа на CD95 в разтворимия й вариант, който предпазва еозинофилите и T-клетките от CD95L-медиирана апоптоза. По-ново проучване, обаче, отхвърля дефект в еозинофилната апоптоза, като обяснява по-дългия им живот със стимулиращото действие на IL5 in vivo.
Така, стимулацията на Th2-цитокини и хемокини индуцира еозинофилната акумулация в кръвообръщението и инфилтрирането на таргетните тъкани. Активирането на еозинофилите се свързва с повишена експресия на CD69 и CD25 и води до дегранулацията им, което индуцира тъканната увреда.
Серумната концентрация на еозинофилния катионен протеин (ECP) е висока при активен CSS и показва тенденция към нормализиране по време на ремисия. ECP се открива също в тъканните лезии на пациенти със CSS, както и в изобилие в бронхоалвеоларния им лаваж.
Антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA), IgG и B-клетки
Ролята на хуморалния имунитет и B-клетките при CSS често остава пренебрегната. Въпреки това, 30-40% от пациентите са с аберантен хуморален отговор, като при тях се откриват различни автоантитела (например pANCA, антимиелопероксидазни антитела).
При болните с активен CSS се открива също повишена продукция на IgG4, който е най-редкия субклас на IgG. Превключването към IgG4 е свързано с условията на средата, в която протича B-клетъчната матурация, особено с присъствието на Th2-цитокините IL4, IL5 и IL13.
Ролята на B-клетките в патогенезата на CSS е спорна. Терапията с моноклоналното антитяло rituximab, което потиска B-клетъчната популация и е утвърдено за лечение на автоимунни васкулити, показва положителен ефект и при случаи на рефрактерен CSS. Rituximab води и до значително намаляване на броя на еозинофилите, а в някои проучвания е наблюдавано и понижение на серумния IL5.
Терапевтични подходи при CSS
Конвенционална терапия. Изборът на инициираща терапия се основава на резултатите от ретроспективни наблюдения върху пациенти с CSS, които показват, че болните с FFS >/=1 са с по-висока петгодишна смъртност в сравнение с тези с FFS 0 (25.9 срещу 11.9%), което предполага, че изискват по-агресивно лечение. Затова, на пациентите с FFS >/=1 обикновено се дават кортикостероиди (КС) и имуносупресори, а на тези с FFS 0 само КС.
Терапевтичните подходи са изследвани в две проучвания на French Vasculitis Study Group.
В първото, 48 пациента с FFS >/=1 са получавали КС и 6 или 12 пулса циклофосфамид (600 mg/m2 всеки две седмици за един месец, след което на всеки четири седмици). 42 пациента (87.5%) са постигнали пълна ремисия, а крайната преживяемост е била 92% (при период на проследяване от 8 години). Рецидивите, обаче, са чести, като са били повече при 6-пулсовата в сравнение с 12-пулсовата група (85.7 срещу 61.9%).
Във второто проучване, 72 пациента без лоши прогностични фактори са лекувани първоначално само с КС. 93% са постигнали ремисия, но 35% са били с рецидив, основно по време на титрирането на prednisone. В крайна сметка, 25% от всички участници са имали нужда от добавяне на имуносупресор (azathioprine или cyclophosphamide), като повечето са останали на непрекъснато КС лечение за персистиращата астма.
На базата на тези резултати, моделът на лечение на пациентите без лоши прогностични фактори само с КС трябва да бъде ревизиран, като в момента се провежда рандомизирано проучване, което изследва комбинираната терапия с КС и azathioprine като първа линия на терапия на CSS без лоши прогностични фактори.***
Има получени положителни резултати и при индукционна терапия с methotrexate, но способността му да профилактира рецидивите по време на поддържащата фаза е лимитирана.
Interferon аlpha (IFN-а), който инхибира еозинофилната дегранулация и има имуномодулиращ ефект, е бил ефективен при рефрактерни случаи на CSS, но токсичният му профил ограничава неговата употреба.
Нови терапевтични възможности
В ерата на биологичните терапии с моноклонални антитела, насочени директно срещу цитокините или техните рецептори, ко-стимулиращите молекули или специфичните инфламаторни клетъчни епитопи, са нови алтернативи за лечение на CSS.
Rituximab, който се използва в терапията на редица автоимунни заболявания като грануломатоза на Вегенер и микроскопски полиангиит, е изпробван при случаи на рефрактерен на конвенционалната терапия CSS.
В повечето от тях, rituximab е индуцирал клинична ремисия, значимо е намалил броя на еозинофилите и е повлиял положително различни органни прояви на заболяването като лезии на ЦНС, бъбречно, кожно и респираторно засягане.
Скорошно пилотно проучване изследва безопасността и ефективността на IL5-неутрализиращото антитяло mepolizumab при седем стероидзависими CSS пациента (не могат да понижат дозата на prednisone под 10 mg на ден). Болните са получавали месечно четири инфузии с mepolizumab (750 mg всяка), като лечението е последвано от периоди на медикаментозно очистване и мониториране.
Повечето болни са успели да намалят дозата на КС, постигнали са по-добър контрол на заболяването и намаляване на еозинофилния брой, но почти всички са били с рецидив след спиране, а дори и по време на терапията.
Друго изпитване при рефрактерен/рецидивиращ CSS показва, че осем от 10 пациенти са постигнали ремисия след две до три четириседмични инфузии с mepolizumab. Лечението е било с добра поносимост, но отново честотата на рецидивите е била голяма.
Анти-IgE антитялото omalizumab, което се използва за лечение на астма, е изпитвано и при CSS, но подобно на LTRA се подозира, че води до изявата на разгърнат CSS, което може би ще ограничи употребата му.
В отделни случаи и други медикаменти като mycophenolate mofetil, интравенозни имуноглобулини, блокери на TNFa и други имуносупресори са показали ефект при CSS, но са необходими допълнителни проучвания преди масовото им приложение.
В заключение, плазмаферезата, която е един от основните методи за лечение на автоимунните васкулити, особено при животозастрашаващи състояния като алвеоларна хеморагия или бързопрогресиращ гломерулонефрит, може да бъде обсъдена и при случаите на CSS с тежко васкулитно засягане.
* CSS (Churg-Strauss syndrome, еозинофилна грануломатоза с полиаангиит или алергична грануломатоза) е системно възпалително заболяване с характерни клинични изяви: астма и алергичен риносинуит, често с носна полипоза; белодробни инфилтрати и плеврален излив; пурпура, нодули и уртикария (50% от пациентите); периферна невропатия (75%); гломерулонефрит (25%); гастроинтестинални и сърдечни симптоми (30-50%). Хистологичните промени при CSS включват васкулит на малките съдове, еозинофилни инфилтрати и грануломи.
Заболяването е описано за първи път от Jacob Churg и Lotte Strauss през 1951 година.
** Wegener’s granulomatosis (WG) вече с официалното название на английски granulomatosis with polyangiitis (GPA)
*** ClinicalTrials – gov number NCT00647166
За допълнителна информация:
Клиничен случай: Трахеобронхиално ангажиране при синдром на Churg-Strauss. МД. бр. 5, август 2008 http://www.spisaniemd.bg
Използван източник:
1. Vaglio A., Moosig F., Zwerina J. Churg-Strauss syndrome: update on pathophysiology and treatment. Curr Opin Rheumatol. 2012;24(1):24-30 http://journals.lww.com/co-rheumatology/Fulltext/2012/01000/Churg_Strauss_syndrome___update_on_pathophysiology.5.aspx
