д-р Елена Петкова, УМБАЛ „Александровска“, Списание МД, април 2014
Нови 14 препоръки на Европейската лига срещу ревматизма (European League Against Rheumatism – EULAR) за лечение на ревматоиден артрит (РА, RA) със синтетични и биологични модифициращи заболяването антиревматични лекарства (DMARDs, болестопроменящи антиревматични средства – БПАРС) бяха публикувани в списание Annals of the Rheumatic Diseases (1).
Указанията са ревизия на препоръките на EULAR от 2010 година и са подготвени от международна работна група*, която базира своите решения основно на доказателства от специализираната научна литература (СЛС систематизирана литературна справка).
Всяко доказателство от СЛС е дискутирано и прието като експертно становище. Разяснени са нивото на съответното доказателство, силата на дадената препоръка и степента на съгласие. Допълнително са проучени и анализирани аспектите, отнасящи се до ефективност и цена на лечението.
DMARDs са в основата на лечението на РА и са два големи класа: синтетични химични съединения (sDMARDs, синтетични БПАРС) и биологични средства (bDMARDs, биологични БПАРС).
Терминът конвенционални sDMARDs (csDMARDs) се отнася за: methotrexate (MTX), sulfasalazine и leflunomide, докато tofacitinib – нов sDMARD, инхибитор на JAK (janus-associated kinase) се определя като таргетен sDMARD (tsDMARD).
Като биологични оригинали (bo – biological originator) DMARDs се определят:
– Петте налични инхибитора на тумор-некротизиращия фактор (TNF) – adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab и infliximab
– Т-клетъчния костимулаторен инхибитор abatacept
– Анти-В клетъчният агент rituximab
– Блокиращото рецептора за интерлевкин 6 (IL-6R) моноклонално антитяло tocilizumab
– Инхибиторът на IL-1 anakinra
Биоподобните медикаменти (biosimilars – bs)**, като наскоро одобреният от Европейската лекарствена агенция (EMA) bs-infliximab, се означават като bsDMARDs.
Настоящите указания включват 14 препоръки (за разлика от предишните 15). Редуцирането им е поради премахването на три от препоръките от 2010 година (10, 11 и 14) и прибавянето на три нови указания.
1. Терапията с DMARDs трябва да бъде започната веднага след поставяне на диагнозата РА.
Премахната е само думата „синтетичен” преди DMARDs, за да се подчертае общия характер на това указание, фокусирано главно върху важността за ранно диагностициране и правилно лечение на РА.
За тази цел трябва да бъдат използвани критериите за класификация на РА от 2010 на American College of Rheumatology (ACR)-EULAR (тогава са били разработвани, а към момента са добре утвърдени), с които да се постави диагнозата и да бъде започнато ранно ефективно лечение на РА.
Работната група акцентира върху важността както на клинично проявения синовиит на поне една става (в съответствие с критериите от 2010), така и на изключителното значение на започване на терапия с DMARD възможно най-скоро след поставяне на диагнозата.
2. Целта на лечението при всеки пациенти с РА трябва да бъде постигане на ремисия или намаляване на активността на заболяването.
Предходната втора препоръка е разделена – две и три в настоящите указания, за да се постави акцент върху важността на определяне на целите на лечението. През 2010 все още е нямало разработено точно определение за ремисия на болестта, като към момента критериите на ACR-EULAR са строго дефинирани и са в основата на оптималната цел на терапията.
Постигането на ремисия, както по отношение на клиничните симптоми, така и на максимално подобряване на функцията и предотвратяване на прогресията на структурните нарушения, е основната цел на терапията.
Намаляване на активността на заболяването е алтернативна терапевтична цел за пациентите, при които не може да се постигне ремисия, особено за тези с РА с голяма давност, каквито са и повечето болни в клиничната практика.
3. Мониторирането трябва да бъде често при активно заболяване (на всеки 1-3 месеца). Ако няма подобрение най-късно до третия месец от началото на лечението или ако целта не е постигната до шестия месец, терапията трябва да бъде променена.
За разлика от втората част на предходната препоръка 2, която също се отнася за проследяването и адаптиране на терапията, но може да бъде интерпретирана по различни начини, настоящата трета препоръка е много специфична, без потенциал за противоречиви тълкувания.
Мониторирането трябва да бъде съобразено с активността на заболяването – по-често (на всеки 1-3 месеца) при активно заболяване и по-рядко (на 6-12 месеца) след стабилизиране на постигнатата цел. Терапевтичната цел трябва да бъде достигната в рамките на 6 месеца, а не задължително до 3 месеца от началото на терапията.
Тримесечният период се отнася само до регистриране на подобрение – намаляване на активността от висока до поне умерена. Ако липсва подобрение при максимално адаптирана терапия, най-вероятно прилаганият терапевтичен режим няма да доведе до постигане на целта дори след една година и трябва да бъде променен.
Максималният ефект от терапията включва достигане на оптимална доза methotrexate за няколко седмици и задържане на максималната доза (25-30 mg седмично) за поне осем седмици.
При постигане на подобрение за три месеца, при повечето пациенти максимален ефект от терапията (включително и от биологичните средства) се очаква не по-рано от шестмесечен период.
Трябва да се има предвид, че някои пациенти постигат ремисия или ниска активност по-бавно (не в рамките на шест месеца), което показва важността на проследяването, а изборът на терапевтични страгии трябва да бъде строго индивидуализиран.
4. Methotrexate (MTX) трябва да бъде част от първа линия медикаменти при пациентите с активен РА.
Тази препоръка (бивша номер 3) остава непроменена и включва три аспекта:
– Въпреки че MTX е ефективен като монотерапия, може да се комбинира и с други лекарства, както кортикостероиди (КС), така и с други csDMARDs и bDMARDs
– Предполага се, че някои пациенти с ниска активност на заболяването (Clinical Disease Activity Index – CDAI </=10; DAS28 <3.2; Simplified Disease Activity Index – SDAI</=11) може да не се нуждаят от MTX, а да бъдат лекувани успешно с алтернативни csDMARD
– Пациентите, които са били лекувани с друг csDMARD трябва да получават MTX в достатъчна доза и за достатъчно дълго време преди да се премине към потенциално по-интензивна терапия. Набляга се на оптималната доза както на MTX, така и на фолиевата киселина и на това, че максималният ефект на MTX се постига след 4-6 месеца.
Оптималната доза (25-30 mg седмично, със заместване с фолиева киселина или по-ниска доза при странични ефекти) трябва да бъде прилагана за поне осем седмици като важна част от осигуряване на крайния успех на лечението.
5. В случаите на противопоказания (или ранна непоносимост) за лечение с MTX, трябва да се имат предвид leflunomide или sulfasalazine като част от (първа линия) терапевтичната стратегия.
MTX се понася много добре, особено с едновременния прием на фолиева киселина, като контраиндикациите включват чернодробно и бъбречно увреждане. Пациентите трябва да се мониторират и за развитие на MTX-индуцирана белодробна болест.
Sulfasalazine и leflunomide са показали сходна на MTX клинична, функционална и структурна ефективност и се използват успешно в комбинация с биологични средства.
Оптималната терапевтична доза на sulfasalazine е 3-4 g/ден, а на leflunomide – 20 mg/ден. Смята се, че sulfasalazine е безопасен по време на бременност.
В предходния документ тази препоръка включва и парентералната терапия със златни соли като алтернатива на MTX. Въпреки че имат подобна на MTX ефективност, има притеснения за тяхната безопасност, като към момента те се използват рядко, а и не са на разположение в много страни. Така, въпреки че признава доказаната им ефективност, работната група ги оттегля от първите позиции в терапевтичната стратегия.
Антималарийните средства hydroxychloroquine и chloroquine, които се използват както за монотерапия, така и в комбинация за лечение на много леки форми на РА, имат както слаба DMARD активност, така и позитивни метаболитни ефекти, като могат да се използват и по време на бременност. Те не се споменават на по-предна линия в тази препоръка, тъй като не забавят прогресирането на ставното увреждане колкото останалите медикаменти.
В настоящите указания е добавена думата „ранна” към „непоносимост”, за да се подчертае, че ранната непоносимост (в рамките на шест седмици) трябва да се разглежда като контраиндикация, а не като неуспех на първата терапевтична стратегия.
Взето е единодушно решение да бъде премахната препоръка 10***, отнасяща се също до потенциалните алтернативни терапии за неповлияващите се случаи. Като се има предвид ефективността на многото понастоящем налични csDMARDs и bDMARDs и съотношението полза/риск на включените в тази предишна препоръка медикаменти – azathioprine, cyclosporine A, cyclophosphamide, е преценено употребата им като първа линия лечение да бъде ограничена до по-редки, извънредни случаи.
6. При пациентите, които никога не са приемали DMARD, независимо от прибавянето на КС, трябва да бъде включена и монотерапия или комбинирано лечение с csDMARDs.
Това указание се различава от предходното, което набляга по-скоро на монотерапията с сsDMARD в сравнение с комбинирането на различни сsDMARDs. Промяната е в резултат на получениете от клиничните проучвания данни, че комбинацията от сsDMARDs може да бъде по-ефективна от монотерапията с MTX, а дори да има сходна ефикасност с bDMARDs.
Въпреки получените сходни резултати от изследванията, интерпретацията им е противоречива поради методологични ограничения, още повече, че допълнителни скорошни данни предполагат, че секвенциалната монотерапия е толкова ефективна колкото и комбинираната и че преминаването от монотерапия с MTX към биологично средство е значително по-ефикасно в сравнение с комбинирането на csDMARDs.
Въпреки това, работната група единодушно приема, че употребата на комбинирано csDMARD лечение трябва да бъде спомената като подходяща алтернативна стратегия, успоредно с монотерапията с csDMARD, със или без КС. Изборът трябва да се съобрази с предпочитанията на пациента и очакваните странични ефекти.
Комбинираната терапия със csDMARDs трябва да включва MTX, тъй като все още няма добре проучени други комбинации.
7. Като част от първоначалната терапевтична стратегия трябва да се имат предвид ниски дози КС (в комбинация с едно или с повече csDMARDs) за период до шест месеца, но дозата трябва да бъде титрирана толкова бързо, колкото клиничното състояние позволява.
Както и преди, има сериозни спорове за ролята на КС. За разлика от предишната препоръка, обаче, която има общ характер и е по-скоро мнение за това, че КС може да бъдат от полза за иницииращата терапия, в настоящото указание работната група препоръчва КС да бъдат вземани предвид като част от първоначалната терапевтична стратегия. Като ниска доза се определя </=7.5 mg prednisone или еквивалент дневно.
КС са отделени в самостоятелна препоръка поради доказания си капацитет да повишават клиничната, функционална и структурна ефикасност в комбинация с csDMARDs.
Комбинирането им е с подобна ефективност на TNF-блокер+MTX. Така, КС, в първоначално високодозови и бързо титрирани схеми или в по-ниски дози за една или две години, могат не само да повишат активността на DMARD, но и да се използват успешно за монотерапия.
Въпреки това, КС монотерапия не се препоръчва изрично от работната група и трябва да бъде използвана само в извънредни случаи когато всички други DMARDs са противопоказани.
Обсъждането на профила на безопасност и съотношението полза/риск на КС е предизвикало бурни дебати сред работната група. В резултат, в настоящите указания е отбелязано много по-точно времето на употребата им – до шест месеца, за разлика от предишната препоръка, която определя продължителността само като за „кратък период”.
Така, в крайна сметка, работната група предлага да се използват КС само като свързваща терапия и ограничава употребата им до максимум шест месеца, като е най-добре дозата да се титрира още по-рано. Не са обсъждани, обаче, нито хроничната употреба на КС при РА, нито вътреставното им приложение.
8. Ако терапевтичната цел не е постигната с първата стратегия с DMARD, при липса на лоши прогностични фактори трябва да се има предвид смяната й с друга терапия с csDMARD. При наличието на лоши прогностични фактори трябва да се помисли за добавяне на bDMARD.
Тази единодушно приета препоръка подчертава важността на стратификацията на риска в терапевтичния подход при РА. Рисковите фактори включват висока активност на заболяването, наличие на автоантитела (ревматоиден фактор и/или антитела срещу цитрулинирани протеини – RF и/или ACPA) и ранното ставно увреждане.
Работната група сменя последователността на препоръката, тъй като смята, че много от пациентите може да не са с висок риск след първата DMARD стратегия, особено от гледна точка на намалената активност на РА и понижените нива на автоантителата и бързата смяна на csDMARD в рамките на шест месеца (в съответствие с препоръка 3) може да е с допълнителна ефикасност при голяма част от пациентите.
Когато първата терапевтична линия е била монотерапия с MTX, е подходяща смяната с или добавянето на друго csDMARD. Ако първата стратегия е била комбинирана терапия с MTX, sulfasalazine и hydroxychloroquine, тогава следващия избор на csDMARD при пациентите с нисък риск може да бъде leflunomide, с уговорката, че оптималните дози на csDMARDs са били вече опитани.
Подчертава се, че препоръката не трябва да се абсолютизира, а терапевтичните решения трябва да се вземат индивидуално за всеки болен.
9. При пациентите с недостатъчно добър отговор на терапията с MTX и/или с другите csDMARDs, със или без КС, заедно с MTX трябва да бъде започнато и лечение с bDMARDs (TNF-инхибитори, abatacept или tocilizumab и при определени обстоятелства – rituximab).
Така формулираната препоръка е одобрена от 90% от участниците и включва няколко аспекта:
– Потвърждава отново, че лечението с bDMARDs трябва да бъде започнато когато пациентите не достигат терапевтичната цел при лечение с csDMARDs за шест месеца (или липсва подобрение на третия месец)
– Изрично определя кои медикаменти точно се имат предвид под „bDMARDs”. Към момента, за разлика от 2010, има много повече натрупани клинични данни за tocilizumab и abatacept , които потвърждават, че профилът им на безопасност е сходен с получения при проучванията и не се различва съществено от този на TNF-инхибиторите.
Междувременно и двата медикамента са одобрени за лечение на пациенти с недобър отговор на csDMARDs както в Европа, така и в САЩ. Директното сравнение между тях при пациентите с активно заболяване, въпреки лечението с MTX, показва сходни профили на ефикасност и безопасност. Затова, в настоящата препоръка не се изказва предпочитание към конкретно биологично средство.
Все пак, работната група признава, че все още има повече натрупан опит с TNF-инхибиторите в сравнение с останалите bDMARDs, като за по-новите биологични средства е желателно събиране на повече данни за безопасността. Инхибиторите на IL-1 не са показали в мета-анализите по-голяма ефикасност в сравнение с другите bDMARDs и затова anakinra не се споменава изрично.
– Rituximab може да бъде обсъден като първа линия биологична терапия: при определени контраиндикации за приложение на TNF-инхибитори – анамнеза за скорошен лимфом, латентна туберколоза (ТБ) с противопоказания за провеждане на химиопрофилактика; при живеещи в ендемичен за ТБ регион; анамнеза за демиелинизиращо заболяване.
Някои ревматолози приоритизират rituximab при пациентите със скорошна анамнеза за което и да е малигнено заболяване, тъй като няма данни за това, че употребата му се свързва с повишен риск за злокачествени новообразувания. Rituximab е и най-евтиното биологично средство към момента.
– Към TNF-инхибиторите работната група включва не само вече одобрените adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab и infliximab, но и биоподобните средства (bsDMARDs), при условие, че бъдат одобрени в Европа и/или САЩ. За поне поне едно от тях (infliximab biosimilar – CT-P13) има данни, че e със сходен профил на ефикасност и безопасност с оригиналното антитяло (infliximab) при РА.
– Всички bDMARDs трябва да бъдат използвани преференциално в комбинация с MTX или друго csDMARDs. Това е така, защото само комбинираното лечение, но не и монотерапиите с TNF-инхибитори, rituximab или abatacept е с по-добър ефект от монотерапията с MTX.
Доза от >/=10 mg MTX седмично се смята за ефективна и подходяща за комбинация с adalimumab и infliximab и до доказване на противното – с всички останали TNF-инхибитори.
Само за tocilizumab има доказателства, че може да превъзхожда монотерапията с MTX и другите csDMARDs. Данните от наскоро проведено проучване с три рамена показват, че tocilizumab (8 mg/kg), само в комбинация с MTX, е със значимо превъзходство в сравнение с MTX за клиничните, функционални и структурни резултати.
Другите рамена – монотерапия с tocilizumab (8 mg/kg) и tocilizumab (4 mg/kg)+MTX показват подобрение основно на първичните клинични показатели и значително по-малко на вторичните клинични и функционални крайни точки.
От друга страна, директното сравняване на пациенти с РА, които са преустановили лечението с MTX показва, че монотерапията с tocilizumab е по-ефикасна от тази с adalimumab за повечето (но не всички) крайни показатели.
– Отпада предишната препоръка 14 поради риска да бъде погрешно интерпретирана: „Пациентите с лоши прогностични фактори, които не са били на терапия с DMARD, може да бъдат обсъдени за комбинирано лечение с MTX и биологично средство. Към момента работната група категорично не подкрепя използването на bDMARDs преди да се опита с csDMARD”.
Това решение е едно от най-дискутираните и се базира на данните от проучвания и клиничната практика.
Изследването BeSt*** показва, че комбинацията от csDMARDs и КС е довела до много подобни първоначални клинични, функционални и структурни резултати както лечението с bDMARDs, а данните от проучването IMPROVED**** показват много висок процент на постигнати добри резултати с MTX и ниски дози КС в рамките на няколко месеца (2, 3).
10. Ако първата трапия с bDMARD е неуспешна, пациентите трябва да бъдат лекувани с друго bDMARD. Ако първото лечение с TNF-инхибитор е неуспешно, при пациентите може да се започне терапия с друг TNF-инхибитор или с биологично средство с друг механизъм на действие.
Въпреки че втората част на препоръката може да изглежда излишна, тя включва няколко важни аспекта:
– Отразява заключението на работната група, че настоящите данни не показват някой от TNF-инхибиторите да има предимство пред другите при персистиране на активността на заболяването въпреки първоначалното лечение с TNF-блокер
– Очаква се в близките години да бъдат одобрени за употреба нови биологични средства срещу рецептора за IL-6 (sarilumab) или IL-6 (clazakizumab, sirukumab), които при така формулираната препоръка, биха могли да се използват при неуспех на TNF-инхибиторната терапия
Трябва да се отбележи, че биоподобните на infliximab агенти не могат да бъдат разглеждани като „друг TNF-инхибитор” и да бъдат използвани при пациентите с недобър отговор на infliximab.
11. При неуспех на биологичното лечение, трябва да влезе в съображение терапията с tofacitinib.
Tofacitinib е инхибитор на JAK и към момента на съставяне на препоръките е одобрен за лечение на РА в САЩ, Япония и Русия (междувременно и в Швейцария). Tofacitinib не е bDMARD, а синтетично химично съединение. Представлява таргетна молекула, която се намесва в специфични сигнално-трансдукционни пътища и не може да се определи и като csDMARD.
Поради това, работната група го отделя в самостоятелна препоръка, а данните за неговата ефективност за подобряване на клиничните, функционални и структурни резултати дават основание да бъде определен като DMARD.
За дългосрочната безопасност на tofacitinib, обаче все още се знае малко. Данните от клиничните проучвания показват по-голяма честота на сериозните инфекции в сравнение с контролите.
Случаите на herpes zoster са по-чести отколкото при TNF-инхибиторите, съобщени са няколко случая на ТБ и не-ТБ опортюнистични инфекции, както и лимфоцитопения и анемия, а нивото на хемоглобина се повишава по-малко при настъпване на клинично подобрение в сравнение с csDMARDs и bDMARDs.
Поради това, че има много налични csDMARDs и bDMARDs, за които има достатъчно дългосрочен клиничен опит, работната група препоръчва tofacitinib да бъде използван само след неуспех на два bDMARDs, с различен механизъм на действие. Друг сериозен проблем е и удивително високата цена на лечението с tofacitinib.
12. Ако при пациента е постигната персистираща ремисия след титриране на КС, може да се обмисли титриране на bDMARDs, особено при комбинирано лечение с csDMARDs.
При разгърнат РА, наличните данни показват, че повечето пациенти са с рецидив след спиране на терапията с TNF-инхибитор, а по-добрият и продължителен отговор увеличава вероятността за запазване на получения с csDMARDs резултат дори след спиране на bDMARD.
Резултатите от рандомизираното, контролирано проучване PRESERVE показват, че конвенционалните или редуцирани дози на etanercept с MTX при пациенти с умерено активен РА по-ефективно поддържат ниската активност на заболяването в сравнение с монотерапията с MTX след спирането на etanercept (4).
Изследването OPTIMA показва, че шестмесечната индукция с adalimumab + MTX, скоро след диагностициране, може да е достатъчна за поддържане на ниска активност или ремисия при повечето пациенти след отворено и дори двойно-сляпо спиране на TNF-инхибитора (5).
Подобни резултати са получени и в проучването HIT HARD – по-голямо намаляване на рентгенологичната прогресия на РА на 48-а седмица след инициираща комбинирана терапия с adalimumab + MTX, дори след прекъсване на лечението с adalimumab на 24-та седмица (6).
Тъй като повечето проучвания за намаляване или спиране на терапията са с TNF-инхибитори, за останалите bDMARDs е необходима допълнителна информация. Важно е да се отбележи, че преди титриране на bDMARDs, трябва да бъдат спряни КС, в съответствие с препоръка 7.
13. При случаите на задържана продължителна ремисия може да влезе в съображение внимателното намаляване на дозата на csDMARD, като решението за това се взема след обсъждане между пациента и лекаря.
С изключение на заместването на думата „титриране” с „намаляване” препоръката е идентична с тази от 2010 и е получила 100% от гласовете. Тя се отнася само за тези пациенти, при които КС (ако са били използвани) са вече спряни и/или тези, които са постигнали и задържали терапевтичната цел с csDMARDs или за болните, при които bDMARDs са били успешно прекъснати.
Както беше отбелязано, трябва да се има предвид, че спирането на csDMARDs при пациентите в ремисия води до рецидив при около 70%, поради което тази препоръка се фокусира върху намаляване на дозата, а не спиране на лечението.
14. При необходимост от корекция на терапията, освен активността на заболяването трябва да се имат предвид и фактори като прогресиране на структурните увреждания, придружаващи заболявания и безопасност на медикаментите.
И тази препоръка остава непроменена и е единодушно приета. Целта й е да подчертае, че постигането на ниска активност на болестта или ремисия не трябва да се абсолютизира, а че е също толкова важно да се имат предвид и коморбидните състояния и други контраиндикации.
Заключение
В сравнение с приетите през 2012 година от Американската колегия по ревматология* препоръки за лечение на РА, указанията на EULAR са по-общи и избягват обсъждането на индивидуални клинични случаи, фокусират се по-малко върху аспектите на безопасността (налични в съответните SLR), обсъждат КС, пренебрегват minocycline, не препоръчват употребата на биологични средства като монотерапия или иницииращо лечение, поставят tocilizumab наравно с другите биологични средства, като дискутират също и tofacitinib и bsDMARDs.
* Международната работна група (Task force) се състои от 33 участници от 11 Европейски страни и САЩ и включва четири представители на пациентите, 24 ревматолози, един инфекционист, специалист по здравна икономика и трима експерти
** Биоподобните медикаменти се определят като „много близки” до оригиналния продукт, въпреки минималните разлики в клинично неактивните им съставки и при липса на клинично значими разлики по отношение на техните безопасност, пречистеност и потентност
*** В случай на рефрактерен, тежък РА или противопоказания за биологична терапия или за предходно споменатите sDMARDs, трябва да се имат предвид следните медикаменти (като монотерапия или в комбинация с вече споменатите): azathioprine, cyclosporine A (или по изключение cyclophosphamide)
**** Холандско проучване (Behandel Strategieen – BeST), резултатите от което показват, че първоначалната комбинирана терапия с prednisone или infliximab води до по-бързо клинично и функционално подобрение, по-нисък относителен риск за прогресиране на заболяването и по-малка нужда от адаптиране на терапията в сравнение със стартиране с монотерапия и последването й от комбинирано лечение
***** Резултатите показват, че първоначалната терапия с MTX и prednisone води до ранна ремисия при 61% от пациентите с РА в ранен стадий. При болните, които не са я постигнали, ранното включване на adalimumab е довело до по-висок процент на ремисия на първата година в сравнение с първоначалното лечение с DMARD + prednisone
****** American College of Rheumatology (ACR) http://www.rheumatology.org
За повече информация относно лечението на ревматоидния артрит, посетете сайта на Списание МД
Използвани източници:
1. Smolen J., Landewe R., Breedveld F. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492-509 http://ard.bmj.com/content/early/2013/10/23/annrheumdis-2013-204573.full
2. van der Kooij S., Cessie S., Goekoop-Ruiterman Y. et al. Clinical and radiological efficacy of initial vs delayed treatment with infliximab plus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1153-1158 http://ard.bmj.com/content/68/7/1153.abstract
3. Wevers-de Boer K., Visser K., Heimans L. et al. Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study). Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2011-200736http://ard.bmj.com/content/early/2012/03/07/annrheumdis-2011-200736
4. Smolen J., Nash P., Durez P. et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):918-29http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2812%2961811-X/fulltext
5. Smolen J., Emery P., Fleischmann R. et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet, Volume 383, Issue 9914http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2813%2961751-1/abstract
6. Detert J., Bastian H., Listing J. et al. Induction therapy with adalimumab plus methotrexate for 24 weeks followed by methotrexate monotherapy up to week 48 versus methotrexate therapy alone for DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: HIT HARD, an investigator-initiated study. Ann Rheum Dis 2013;72:844-850 http://ard.bmj.com/content/72/6/844.full?sid=8049ae06-3cb7-4781-bdcc-bb0e7f82be51
