д-р Елена Петкова, УМБАЛ „Александровска“, Списание МД, април 2014
Международна група от 78 ревматолози, участвала в програмата 3е (Evidence, Expertise, Exchange)*, е разработила 10 базирани на доказателствата (evidence-based) препоръки за диагностика и лечение на подаграта**, като пълният текст на ръководството бе публикуван в началото на тази година в списанието на Eвропейската лига срещу ревматизъм (EULAR)*** Annals of the Rheumatic Diseases (1).
Препоръките представляват ясно формулирани отговори на 10-те най-важни клинични въпроса. Едната от тях се отнася за диагностиката на заболяването, две са насочени към управлението на придружаващите сърдечносъдови и бъбречни усложнения и шест са фокусирани върху лечението на подаграта.
Панелът, разработил препоръките, е включил ревматолози – изследователи-експерти и практикуващи, от 14 държави в Европа, Южна Америка и Австралазия****. Целта на програмата (инициативата) за международно сътрудничество, наречена 3е, е да повиши квалификацията на ревматолозите от цял свят по отношение на диагностиката и лечението на подаграта.
Представители на 12 национални научни дружества по ревматология са извършили системен обзор на публикуваната литература за подагра и са формулирали 10-те указания, които след това са били обсъдени и одобрени чрез индивидуално гласуване от 474 практикуващи ревматолози.
Работната версия на ръководството е била оценена по десетобална система от 1 до 10, като е получила общ сбор от 8.1 до 9.2 (това означава 80-90% съгласие). Финалният вариант е бил одобрен от 70 ревматолози, участвали в програмата 3е, на среща в Брюксел през юни 2012 година.
Новото ръководство е сходно, но не е идентично на публикуваните през 2012 стандарти за поведение при подагра, разработени от Американската колегия по ревматология*****.
Подаграта се дължи на отлагането на кристали от мононатриев урат (monosodium urate – MSU) в синовиалната течност и тъканите, вследствие на постоянната хиперурикемия. Целта на лечението на това заболяване е да се понижат нивата на серумната пикочна киселина (serum uric acid – SUA, СПК), което да позволи на кристалите да се разтворят и това да доведе до елиминиране на острите епизоди на ставно възпаление (остър артрит) и до резорбиране на тофите в меките тъкани.
Изведени препоръки и степен на съгласие (level of agreement – LA) – нивото варира от 8.1 до 9.2 (средно 8.7) по скала от 1 до 10, като 10 показва пълно съгласие.
Препоръка 1: Диагноза (LA 8.8)
Експертите постигат пълен консенсус за това, че за поставяне на диагноза подагра е задължително идентифицирането на кристали мононатриев урат в ставната течност или в аспират от тофи.
Четири проучвания използват наличието на MSU като референтен стандарт за оценка на диагностичната стойност на повече от 60 индивидуални клинични, лабораторни и образни (рентгенологични) резултати. В повечето от тези изследвания, включително симптомите на подагра и хиперурикемията, са били с ниска диагностична стойност като самостоятелни критерии. Изключение са терапевтичният отговор към colchicine и наличието на тофи, както и съвременните образни методи на диагностика като ултразвук и двойно-енергийна компютърна томография (dual-energy CT).
Доказването на категорична диагноза чрез откриване на MSU трябва да е рутинна процедура, тъй като обикновено тя е последвана от доживотна урат-понижаваща терапия. Тъй като в някои случаи това може да бъде трудно изпълнимо изследване, клиничните и образни методи също трябва да влязат в съображение за поставяне на диагнозата.
Сама по себе си хиперурикемията не е достатъчна за диагностицирането на подагра. Повлияването на острия артрит от лечението с colchicine може да е в подкрепа на клиничната диагноза, но не може да диференцира различните видове кристален артрит (подагра и остър калциев пирофосфатен артрит). Образните методи са с ограничено приложение в рутинната клинична практика, поради цената, трудната достъпност и необходимостта от обучен персонал и специално оборудване.
Препоръка 2: Скрининг за придружаващи заболявания (LA 8.4)
Фокусът е върху тези коморбидни състояния, които могат да бъдат не само открити чрез скрининг, но и лекувани. Необходим е скрининг за бъбречни заболявания поради доказателствата за асоциацията им с подаграта и с последиците от медикаментозното й лечение. Пациентите с хиперурикемия и подагра трябва да бъдат проследявани и за метаболитен синдром, и за сърдечносъдови заболявания.
При болните с хиперурикемия е установена повишена честота на бъбречни заболявания в краен стадий, без подаграта да е самостоятелен предиктивен фактор за тях. При пациентите с болестта се наблюдава четирикратно повишаване на смъртността от бъбречно заболяване, в сравнение с тези без подагра.
Има данни, че хиперурикемията може да увеличи риска за развитие на диабет тип 2 или артериална хипертония, няма обаче проспективни изследвания за асоциацията на тези заболявания с подаграта.
Според резултатите от наличните проучвания, хиперурикемията не увеличава риска за исхемична болест на сърцето (ИБС) или за инсулт. От друга страна, има доказателства за това, че пациентите с подагра са с повишен риск за ИБС и леко увеличен риск за свързана с ИБС смъртност.
Препоръка 3: Остър пристъп на подагра (LA 8.9)
Постигнат е консенсус за това, че НСПВС, colchicine и КС (вътреставно, перорално или мускулно приложение) са еднакво ефективни за лечението на острите пристъпи на подагра и изборът на терапия трябва да е съобразен с индивидуалните потребности на пациентите и профила на безопасност на медикамента. Въпреки че paracetamol не се препоръчва като първа линия, може да бъде от полза като допълнителен аналгетик.
Проведени са множество проучвания за оценка на ефекта от терапията на острите пристъпи на подагра (21 с НСПВС, пет с КС, две с colchicine и едно с canakinumab). Получените резултати показват, че ниските дози colchicine (обща доза 1.8 mg за 24 часа) са по-ефективни в сравнение с плацебо и са също толкова ефективни, колкото и високите дози (обща доза 4.8 mg), но са със значително по-добър профил на безопасност.
Няма категорични доказателства от сравнителни проучвания между НСПВС и плацебо. Нито едно НСПВС (конвенционално или селективен COX-2 инхибитор) не е с по-добър ефект от останалите.
Три от изследванията определят системните КС за толкова ефективни, колкото и НСПВС и с подобен профил на безопасност. Няма проучвания, които да оценяват приема на paracetamol или вътреставното приложение на КС за лечение на острите пристъпи на подагра.
Препоръка 4: Начин на живот (LA 8.5)
Употребата на обезмаслено мляко на прах, обогатено с две млечни фракции (glycomacropeptide и екстракт на G600) не е довела до намаляване на честотата на острите пристъпи на подагра в сравнение със стандартното обезмаслено мляко или лактоза на прах.
Настоящите разбирания за факторите на начина на живот, които се асоциират с подаграта, се основават на данните от голям брой крос-секционни, епидемиологични проучвания.
Няма достатъчни данни за това, че сама по себе си промяната в стила на живот има ефект за терапията на подаграта. Затова, експертите препоръчват като цяло придържане към здравословен начин на живот и изграждане на здравословни навици – такива, каквито са препоръчителни за всички хора.
Относно консумацията на алкохол, експертите препоръчват да се акцентира върху намаляването на консумацията по-скоро на бира и високоалкохолни напитки, в сравнение с виното.
Много е важно заедно със съветите за начина на живот на пациентите да бъде разяснявана необходимостта от доживотно лечение, за да се осигури добрият им комплайънс, а оттам и по-добра прогноза на заболяването.
Препоръка 5: Урат-понижаващи терапии – ULT (LA 9.1)
Въз основа на данните за безопасността, ефикасността и цената, експертите постигат консенсус за това, че allopurinol е медикамента за първа линия урат-понижаваща терапия. Нискодозовата стартова терапия е от значение за безопасността и минимизира риска за остър пристъп, като дозата трябва да бъде постепенно увеличавана до достигане на таргетните нива на SUA (виж препоръка 8).
Урикозуричните медикаменти и ниските до средно високи дози febuxostat (40-120 mg) са алтернатива при непоносимост или липса на ефект от лечението с allopurinol. Съдържащите уриказа средства трябва да се имат предвид само при определени пациенти, при които няма други терапевтични възможности.
Pegloticase не трябва да се комбинира с други ULT, тъй като това може да маскира увеличаването на SUA (алармиращ признак за повишен риск за инфузионни реакции и анафилаксия).
В създаването на тази препоръка е включен преглед на резултатите от повече от 40 проучвания за ефекта, съотношението цена-ефикасност и безопасността на ULT. Те доказват, че allopurinol, febuxostat (40-240 mg дневно) и pegloticase (8 mg интравенозно на всеки две или четири седмици) са по-ефективни в сравнение с плацебо за понижаване на SUA при пациентите с подагра.
Едно проучване показва, че benzbromarone е ефективен при пациентите, при които не е достигнато таргетното ниво на SUA при лечението с allopurinol. Febuxostat (80-240 mg дневно) е по-ефикасен за понижаване на SUA в сравнение с потенциално субоптималните дози на allopurinol (300 mg за пациентите с нормална бъбречна функция, 100-200 mg при бъбречна недостатъчност), с подобен профил на безопасност.
Стъпаловидната терапия с повишаване на дозите както на allopurinol (300-600 mg), така и на benzbromarone (100-200 mg), е ефективна за понижаване на SUA. Употребата на pegloticase е ограничена, въпреки данните за много добра ефикасност, поради асоциацията на медикамента с повишена честота на острите пристъпи, инфузионни реакции и честия отказ от терапия поради страничните ефекти в сравнение с плацебо.
Препоръка 6: Профилактика на пристъпите (LA 8.1)
Експертите смятат, че необходимостта от профилактика на острия пристъп на подагра при започване на терапия с ULT трябва да бъде индивидуално преценявана. Към момента няма препоръки за оптималната продължителност и тя трябва да бъде преценявана след оценка на редица фактори като честота на пристъпите, давност на подаграта, наличието и размера на тофите.
Няма консенсус за това кога точно да се започне ULT след остър подагрозен пристъп. Повечето от експертите смятат, че ниските начални дози на ULT, с бавно повишаване на дозировката са в основата на превенцията на пристъпите (start low, go slow).
Разгледани са четири проучвания за профилактиката на острите пристъпи на подагра при започване на терапията с ULT. В две рандомизирани, контролирани изследвания употребата на colchicine (0.6-1.5 mg дневно), за първите 3-6 месеца след началото на ULT, е довела до намаляване както на броя на пациентите с остри пристъпи, така и на тежестта на пристъпите в сравнение с плацебо.
Въпреки повишената честота на диария (в едно проучване), страничните ефекти и отказът от терапия са били сходни в групите на colchicine и на плацебо. Няма данни за употребата на НСПВС и КС с профилактична цел.
Препоръка 7: Значение на придружаващите заболявания при избора на терапия (LA 8.5)
Резултатите от две проучвания показват, че при пациентите с бъбречно заболяване, постепенното увеличаване на дозата на allopurinol води до по-голям процент на достигане на таргетните стойности на SUA без паралелно повишаване на токсичността, в сравнение с често използваните и по-консервативни препоръки за дозиране (allopurinol е сравняван с другите ULT при пациенти с леко до средно тежко бъбречно увреждане – креатининов клирънс >30 ml/min).
Както febuxostat (80 mg/ден), така и некоригираната според бъбречната функция доза на benzbromarone (100-200 mg/ден) са довели до по-висок процент на достигане на таргетните нива на SUA в сравнение с коригираната дозировка на allopurinol (100-300 mg/ден), с подобен профил на безопасност. Комбинацията от allopurinol и benzbromarone е свързана с намаляване на SUA, с изключение на случаите на тежко бъбречно увреждане.
Препоръка 8: Мониториране (LA 9.0)
Експертите смятат, че мониторирането на заболяването трябва да включва най-малко нивата на SUA, честотата на острите пристъпи и размерите на тофите. Целта трябва да е SUA <0.36 mmol/l (<6 mg/dl), като се препоръчва дори по-ниска гранична (cut-off) стойност при наличието на тофи (виж препоръка 9).
Нивата на SUA са сурогатен маркер за контрол на подаграта. Шест проучвания свързват понижаването на SUA с намаляване на острите пристъпи, две изследвания – с регресия на тофите, а други три – с разтваряне на кристалите (установено чрез ултразвук или микроскопско изследване на синовиална течност).
Препоръка 9: Тофи (LA 9.2)
Експертите препоръчват по-ниски таргетни стойности на SUA (0.3 mmol/l) при пациентите с тофи, тъй като има доказателства, че по-ниските нива могат да доведат до по-бързо редуциране на тофите и по-дълъг период на ремисия след спиране на лечението. Хирургичната намеса може да бъде обсъждана само при компресия на нерви, механично въздействие или инфекция.
Открити са само четири проспективни проучвания, оценяващи фармакотерапията при пациентите с тофи – две рандомизирани, контролирани с pegloticase, едно отворено с febuxostat и серия от случаи на пациенти с тофи на терапия с различни ULT. Резултатите показват, че трайното понижаване на SUA води до намаляване на тофите, а в някои случаи и до изчезването им, без значение кой точно медикамент е използван.
Препоръка 10: Асимптомна хиперурикемия (LA 8.6)
Въпреки че няма доказателства, които да подкрепят употребата на ULT при асимптомна хиперурикемия, експертите смятат, че тези пациенти трябва да бъдат съветвани за това каква диета да спазват, за намаляване на теглото и за редовни физически упражнения, особено имайки предвид повишения риск, посочен в препоръка 2.
Дефинирането на асимптомната хиперурикемия е трудно – приетото определение изключва болните с артрит или тофи в миналото, но позволява включването на такива с предшестващи бъбречни или сърдечносъдови заболявания.
Открити са само три проучвания по темата, в които пациенти с асимптомна хиперурикемия и нормална бъбречна функция или хронично бъбречно заболяване са разпределени да получават allopurinol или са оставени без терапия за период от три до 12 месеца, при което не са установени значими разлики в гломерулната филтрация, серумния креатинин или протеинурията между двете групи.
* За разлика от повечето съществуващи указания и препоръки, създадени от ограничен брой специалисти в съответната област, международната програма (инициатива) 3е e включила голям брой (474) практикуващи ревматолози от 14 държави.
За разработване на началната версия на 10-те препоръки са участвали експерти от 12 национални научни дружества на ревматолози. Преди това е бил извършен системен обзор на публикуваните резултати от клинични проучвания в базите данни Medline, Embase и Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), както и на селектирани доклади и абстракти, представени на научните срещи на American College of Rheumatology (ACR) и European League Against Rheumatism (EULAR) през 2010 и 2011 година. Указанията представляват обединение (интегриране) на данни от системния обзор и експертно мнение.
**Подаграта е най-честата форма на възпалителен артрит при мъже >40 години, като засяга 1-2% от възрастните в развитите страни.
***European League Against Rheumatism – EULAR http://www.eular.org
****Австралазия е регион в Океания, който включва Австралия, Нова Зеландия, остров Нова Гвинея и съседните им острови в Тихия океан
*****American College of Rheumatology – ACR http://www.rheumatology.org
За допълнителна информация:
Траянов И. Подагра – диагноза и лечение. МД, бр 2, март 2011
Използван източник:
1. Sivera F., Andres M., Carmona L. et al. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative. Ann Rheum Dis 2014, 73:328-335 10.1136/annrheumdis-2013-203325 http://ard.bmj.com/content/early/2013/07/17/annrheumdis-2013-203325.full
