д-р Елена Петкова, УМБАЛ „Александровска“, Списание МД, април 2014
Новостите в областта на патофизиологията и лечението на хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) обобщава статия, публикувани в списание Expert Review of Respiratory Medicine (1). Предлагаме ви я допълнена с акцентите от ревизираните през 2014 година препоръки на Глобалната инициатива за ХОББ (GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) за диагностика, лечение и профилактика на заболяването (2).
Определение
ХОББ е често срещана, предотвратима и лечима болест, която се характеризира с постоянно ограничение на въздушния поток, което обикновено е прогресиращо, дори и при адекватно лечение и е свързано с усилен възпалителен отговор в дихателните пътища и белите дробове спрямо вредни частици или газове.
Екзацербациите и коморбидните състояния, дължащи се на системния характер на ХОББ, допринасят за цялостната й тежест.
Патогенеза
В миналото пациентите с ХОББ са разделяни на два клинични типа – с хроничен бронхит (като изява на наличието на мукус в по-големите дихателни пътища) или с емфизем (считано за заболяване на паренхима).
Съвременното разбиране за патогенезата на ХОББ определя водещата роля на малките дихателни пътища (МДП) като основните патогенетични механизми на бронхиалната обструкция (ограничаване на въздушния поток) са:
– колапс на МДП при емфизем
– хронично възпаление или обструктивен бронхиолит на МДП
– наличие на мукус в МДП, който допълнително допринася за бронхиалната обструкция
Според тези по-нови разбирания за заболяването, ХОББ може да се разглежда като предотвратима и лечима болест, която се характеризира с ненапълно обратима бронхиална обструкция (потвърдена спирометрично: форсиран експираторен обем за една секунда/форсиран витален капацитет – ФЕО1/ФВК </=0.56 от предвиденото) и вторично възникнало възпаление в резултат на експозицията на вредни частици (например при тютюнопушене).
Етиология
Тютюнопушенето продължава да е основният етиологичен фактор в патогенезата на ХОББ. Въпреки това, според литературните данни, само 20-40% от пушачите развиват заболяването.
В Южна Америка, Южна Азия и Близкия изток, много от пациентите с ХОББ никога не са пушили. За тях от значение е комбинацията от кумулативната инхалация на вредните газове при готвенето на дърва, генетичната предиспозиция, инфекциозни причинители, хиперреактивност и хиперактивност на дихателните пътища.
Епидемиология
Към момента, в световен мащаб ХОББ е на шесто място като причина за смъртност, като се очаква през 2020 година да заеме третото място. Сериозно внимание се отделя на Близкия изток, поради голямата честота на пушенето на наргиле и негативното му влияние върху белодробната функция и развитието на ХОББ.
Патофизиология
ХОББ включва три основни патофизиологични характеристики – емфизем, хроничен бронхит и болест на МДП. Макрофагите и неутрофилите, които участват в тези процеси, отделят протеолитични ензими и оксиданти, които увреждат тъканите, както и цитокини, които могат да предизвикат имунен отговор и възпаление.
Емфиземът е необратимо увреждане на паренхима, основно чрез разрушаване на еластиновите влакна и компонентите на екстрацелуларния матрикс от неконтролираната протеолиза.
Хроничният бронхит се предизвиква от свръхпродукцията на мукус от гоблетовите клетки, което води до епително ремоделиране и обструкция на малките дихателни пътища.
ХОББ и бронхиална астма
Има група от пациенти със синдром на припокриване (overlap) – 15-25% от болните с ХОББ, като например астматиците-пушачи, при които диференциалната диагноза е трудна и повечето от тях се лекуват и за двете заболявания. В останалата част от пациентите с ХОББ обаче, които нямат бронхиална астма (БА), патологичните процеси значително се различават.
Задебеляването на базалната мембрана е по-често при БА, като има разлика и в естеството на възпалителния процес. Астмата е по-скоро Th2-възпаление, докато ХОББ е резултат на Th1-отговор, с участието предимно на неутрофили и макрофаги.
И при двете болести има перибронхиоларна фиброза, водеща до колапс на дихателните пътища, като при ХОББ тя е много по-изразена. Все още остава неясно дали има фиброза и в паренхима на белия дроб при ХОББ.
Пациентите, които имат частично обратима обструкция на дихателните пътища, образуват подгрупата на overlap между БА и ХОББ (БА с някои харастеристики на ХОББ или ХОББ с астматични характеристики) – допълнителна информация за припокриването между двете заболявания може да прочетете в статията: Астма-ХОББ overlap синдром.
Предиктори за загуба на белодробна функция
Факторите, които предсказват намаляване на белодробната функция (БФ), са: тютюнопушене, без значение дали пациентите имат или не данни за емфизем при компютърно-томографско (КТ) изследване; честота на екзацербациите (периодите на изостряне на симптомите ХОББ); обратимост на обструкцията при бронходилататорния тест.
Резултатите от проучването на Fletcher и Peto за влиянието на тютюнопушенето върху загубата на белодробна функция показват, че при пушачите тя е по-ускорена, което по-нататък води до развитие на симптомна ХОББ. Загубата на БФ в тази група е от около 60 ml от ФЕО1 на година, в сравнение с нормалната годишна загуба от 30 ml.
Според друго по-ново изследване, проведено в САЩ, пациентите, които са преустановили тютюнопушенето са били с по-малка загуба на БФ – 27 ml на година, в сравнение с тези, които са продължили да пушат (60 ml годишно).
Тези от тях, които временно са отказали пушенето са били с резултати, близки до тези на хората, които никога не са спирали, което показава, че за постигането на добър ефект върху БФ, пушенето трябва да бъде спряно окончателно, а не спорадично.
Най-актуалните данни за загубата на БФ са от проучването ECLIPSE*, което включва 2163 пациенти със средно тежка и тежка астма, които са проследявани за период от три години. Изследване на БФ е проведено в началото, на третия месец, след което на всеки шест месеца до края на тригодишния период.
Отчетеният среден спад на БФ е бил всъщност по-малък от очаквания – приблизително 33 ml на година, като само 38% от пациентите са достигнали >40% редукция на ФЕО1. Оказва се, че загубата на БФ, дори при разгърната клиника на ХОББ, е по-бавна отколкото се е предполагало преди.
Причината за това може да е свързана с условията на околната среда или с провеждането на лечение. Въпреки че има данни за позитивния ефект на терапията върху БФ на пациентите с ХОББ се смята, че все още никоя от наличните групи медикаменти не могат да променят загубата на БФ.
Екзацербация на ХОББ
Периодите на изостряне на симптомите на заболяването водят до по-лошо качество на живот, прогресиране на белодробното увреждане и са основна причина за фатален изход при напредване на болестта. Почти половината от разходите за пациентите с ХОББ се дължат на екзацербациите, основно поради повишената честота на хоспитализациите.
Изострянето на ХОББ е основно клинична диагноза и се базира на субективните симптоми на пациента – оплакване от увеличаване на диспнеята и продукцията на спутум, стягане в гърдите и гръден дискомфорт, които са извън всекидневните вариации. Липсата на обективни критерии понякога значително затруднява диагностицирането.
Трябва да се изключат други причини за влошаване на респираторните симптоми като пневмония, застойна сърдечна недостатъчност, белодробна емболия или прекъсване на терапията.
В основата си, екзацербацията на ХОББ е възпалителен процес. Група от изследователи провеждат проучване във Великобритания като измерват възпалителните маркери в спутума на пациентите изходно и след това ги проследават и по време на изостряне.
Резултатите показват, че инфламаторният процес е с различна характеристика през различните периоди като при някои преобладава бактериалното (при около 50% от екзацербациите), при други – еозинофилното или вирусно възпаление и само малка част от болните (около 14%) са били без промяна в сравнение с изходното възпаление.
При бактериалното възпаление най-честа е била инфекцията с Haemophilus influenzae както и със Streptococcus pneumoniaе и Moraxella catarrhalis. При прогресиране на заболяването трябва да се мисли и за Pseudomonas aeruginosa.
Понякога могат да се изолират и други бактерии от спутума като Staphylococcus aureus и други Грам-негативни бактерии, но тяхната роля в изострянето на ХОББ остава неясна.
Ролята на вирусните инфекции в патогенезата на изострянето на ХОББ също не трябва да бъде подценявана като респираторните вирози, особено с риновируси, се асоциират с до 50% от тях. Те се свързват с голяма част от острите екзацербации и са главна причина за заболеваемостта, смъртността и хоспитализациите при пациентите с ХОББ.
Честота на екзацербациите на ХОББ
Честотата на изострянето на заболяването е в пряка връзка с прогнозата и лечението на ХОББ, като повечето от новите медикаменти, които са в процес на разработване, са насочени иманно към намаляването й при пациентите с фенотип на „чести екзацербатори”. Според данните от ECLIPSE*, това са значителна група пациенти с >/=2 екзацербации на година.
С прогресирането на ХОББ, броят на болните, които ще бъдат с изостряне се увеличава – 22% от пациентите във втори, 33% от тези в трети стадий според класификацията на GOLD и почти половината от болните с тежка ХОББ. Допълнително, пациентите, които са били хоспитализирани поради екзацербация на заболяването, най-често са с рецидивиращи изостряния при прогресиране на болестта.
Така, въпреки обнадеждаващите резултати за намаляване на загубата на БФ, все още има пациенти с чести екзацербации въпреки адекватното им лечение със стандартната за ХОББ терапия – дългодействащи бронходилататори и/или инхалаторни кортикостероиди.
За идентифициране на честите екзацербатори в клиничната практика е много важна добре снетата анамнеза, както и показатели като: значително увредена БФ, влошено качество на живот и изразена левкоцитоза.
Интересно откритие е, че съществува корелация между анамнезата за гастроезофагеална рефлуксна болест/парене зад гръдната кост и екзацербациите – фактор, изучаван досега само при астма. Патогенезата е неясна, като може би е свързана с гълтателна дисфункция.
Въпреки че досега не са провеждани проучвания за оценка на ефекта от терапията върху честотата на изострянията, е много важно да се идентифицира групата на пациентите с рефлукс, които са може би по-предразположени към екзацербации и при тях да се опита антирефлуксно лечение.
Друга наблюдавана тенденция в резултатите на ECLIPSE е, че пациентите, които са били с екзацербации през първата и втората година на наблюдение (71%), са останали чести екзацербатори и през третата година, както и обратно – 74% от тези, които са били без изостряне през първата и втора година, са нямали такова и до края на периода на наблюдение.
Резултатите от проучването COPDGene** показаха, че наличието на хроничен бронхит удвоява честотата на изострянията на ХОББ. Това състояние (не и самостоятелна диагноза) се отнася за пациентите с ХОББ (със спирометрично доказана бронхиална обструкция), които са с фенотип на хроничен бронхит, характеризиращ се с хронична рецидивираща кашлица.
Мащабното проучване COPDGene, което включва 10 000 души с ХОББ, предоставя и други ценни предиктивни критерии за екзацербациите. Изследователите са провели КТ на гръден кош на всички болни и са измерили диаметъра на пулмоналната им артерия (PA) и диаметъра на аортата (Ao), изчислявайки съотношението между тях. Установили са, че има значима връзка между съотношение >1 (норма <1) и честотата на настоящите и бъдещите екзацербации на ХОББ.
Друг рисков фактор е асоциацията между честите изостряния и бронхиектазиите. Резултатите от проучване, проведено в Испания при 92 болни с ХОББ, показаха, че 58% са били с доказани с КТ бронхиектазии. Тази сравнително висока чесота се свързва с по-голяма тежест на заболяването, по-честа бактериална колонизация и по-чести хоспитализации.
Терапевтично поведение при ХОББ
Основните акценти при лечението на стабилна ХОББ са:
– Идентифициране и ограничаване на експозицията на рискови фактори; всички пушачи трябва да бъдат окуражавани да спрат тютюнопушенето
– Стойността на ФЕО1 не е адекватен самостоятелен критерий за оценка на болестта, а трябва да се използва индивидуализирано оценяване на симптомите и риска за екзацербации, на базата на които да се изготви терапевтичната стратегия
– Фармакотерапията се използва за намаляване на симптомите, честотата и тежестта на екзацербациите, за подобряване на здравния статус и физическата активност. Няма доказателства, че съществуващите медикаменти за ХОББ могат да модифицират загубата на белодробна функция в дългосрочен план
– Както за бета-агонистите, така и за антихолинергичните медикаменти се предпочитат дългодействащите форми, както и инхалаторният начин на приложение пред пероралния прием
– Дългосрочното лечение с ИКС, добавени към дългодействащите бронходилататори, се препоръчва при пациентите с висок риск за екзацербации
– Не се препоръчва дългосрочната монотерапия с перорални или инхалаторни кортикостероиди
– Инхибиторът на фосфодиестераза-4 roflumilast може да бъде от полза за намаляване на екзацербациите при пациентите с ФЕО1 <50% от предвидения, хроничен бронхит и чести екзацербации
– Противогрипните ваксини може да намалят риска за сериозно заболяване (като хоспитализации поради инфекции на долните дихателни пътища) и смъртността при пациентите с ХОББ
– Употребата на антибиотици не се препоръчва рутинно за лечение на ХОББ, освен при инфекциозни екзацербации и други бактериални инфекции
– Рехабилитацията и поддържането на физическата активност са важни мерки за подобряване на качеството на живот и намаляване на симптомите на диспнея и лесна уморяемост
За адекватен избор на терапия и постигане на оптимални резултати е важно пациентите да бъдат правилно групирани, а терапевтичният подход – индивидуализиран.
Група А
Пациентите имат малко симптоми и са с нисък риск за екзацербации. Няма данни за ефекта на фармакотерапията при пациентите с ФЕО1 >80%. Като първа линия медикаментозно лечение се препоръчва краткодействащ бронходилататор при нужда.
Алтернатива може да бъде комбинация от краткодействащи бронходилататори или да се включи дългодействащ бронходилататор, въпреки че няма достатъчно доказателства за ефективността на стъпаловидния подход при пациентите от тази група
Група B
Пациентите са с по-сериозни симптоми, но са все още с нисък риск за екзацербации. Препоръчват се дългодействащите бронходилататори при нужда като няма достатъчно доказателства за превъзходството на някой конкретен клас от тях като начална терапия.
За болните с тежък задух, алтернатива е комбинацията от дългодействащи бронходилататори. Друга възможност са краткодействащи бронходилататори и theophylline.
Група C
Болните са с малко симптоми, но с висок риск за екзацербации. Първи избор терапия е фиксираната комбинация от ИКС и дългодействащ бета-агонист или антихолинергик. Алтернатива може да бъде комбинирането на два дългодействащи бронходилататора или комбинацията от ИКС и дългодействащ антихолинергик.
При пациентите с хроничен бронхит може да се помисли за инхибитор на фосфодиестераза-4 заедно с поне един дългодействащ бронходилататор. Други възможни подходи са краткодействащите бронходилататори и theophylline.
Група D
Болните са с много симптоми и висок риск за екзацербации. Първият терапевтичен избор е ИКС плюс дългодействащ бета-агонист или антихолинергик. Като втора линия се препоръчва комбинацията от всичките тези три класа медикаменти.
При данни за хроничен бронхит може да се добави инхибитор на фосфодиестераза-4 като ефектът при комбинирането му с дългодействащ бронходилататор е по-добър в сравнение с комбинацията с ИКС.
Други възможности са краткодействащи бронходилататори и theophylline или carbocysteine.
В началото на тази година бяха публикувани ревизираните препоръки на GOLD (2), предлагами ви по-важните от промените в тях.
Акценти от ревизията на GOLD 2014:
– Комбинацията от дългодействащ бета2-агонист и дългодействащ антихолинергик води до значително подобряване на белодробната функция, но няма данни за ефекта й върху прогнозата на заболяването
– Отделя се специално внимание на храненето и употребата на хранителни добавки при пациентите с ХОББ и наддаването на тегло, особено при тези с малнутриция
– Променена е препоръчителната доза на КС при екзацербации – 40 mg prednisone дневно за пет дни (вместо 30-40 mg prednisone дневно за 10-14 дни в предходната препоръка)
– Приложеният чрез небулизатор магнезий като адювантна на salbutamol терапия при остри екзацербации няма ефект върху ФЕО1
– Хоспитализираните с екзацербация на ХОББ пациенти са с повишен риск за дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия и при тях трябва да бъдат взети тромбопрофилактични мерки
– Мета-анализ свързва прилаганието на tiotropium чрез устройството Respimat със значително повишен риск за смъртност в сравнение с плацебо. Резултатите от проучването TIOSPIR***, обаче, не показват такава тенденция
– Специално място е отделено на бронхиектазиите като коморбидно състояние на ХОББ. С все по-честото използване на КТ за оценка на пациентите с ХОББ става възможно идентифицирането на бронхиектазиите, които в миналото са оставали неразпознати. Те могат да бъдат от леки тубуларни бронхиектазии до по-тежки варикозни промени, въпреки че кистичните бронхиектазии не са чести.
* ECLIPSE – Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints
** COPDGene – мултицентърно, обсервационно проучване за идентифициране на генетичните фактори, свързани с ХОББ
*** TIOSPIR – Tiotropium Safety and Performance in Respimat Trial
Използвани източници:
1. Noujeim C., Bou-Khalil P. COPD updates: What’s new in pathophysiology and management? Expert Rev Resp Med. 2013;7(4):429-437 http://www.expert-reviews.com/toc/ers/7/4
2. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD Updated 2014http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report2014_Feb07.pdf
