д-р Ивайло Траянов, списание МД, февруари 2013
Продължителната експозиция на общи анестетици в ранна детска възраст може да е свързана с повишен риск от трудности в обучението и други форми на неврологично увреждане при подрастващите, според доклади представени на годишния конгрес на American Academy of Pediatrics (ААР) (1).
Като потенциално рискови се сочат агонистите на гама-аминомаслената киселина (GABA), антагонистите на N-метил-D-аспартатната киселина (NMDA), бензодиазепини, propofol, барбитурати, двуазотен окис (N2O), всички инхалационни анестетици, ketamine и etomidate.
„През последните години все повече данни от предклинични и обсервационни изследвания показват, че общата анестезия може да повиши риска за нарушения в невропсихологичното развитие на детето,”, заяви проф. Randall Flick от Mayo Clinic в Rochester, САЩ.
Проф. Sulpicio Soriano от Harvard Medical School представи резултати от опити с индуцирани от анестетици неврологични промени върху лабораторни животни. Макар че инжектирането на еднократна доза ketamine не е било свързано с повишен риск, продължителната инфузия (>9 часа) на медикамента е довела до апоптоза на част от невроните.
Опитите върху примати показват, че продължителната инфузия (>24 часа) на големи дози ketamine повишава невроналната апоптоза и некроза във феталния период и при новородени до петия ден, което е било свързано с дългосрочен когнитивен дефицит.
По подобен начин, еднократната експозиция на sevoflurane не повлиява неврокогнитивната функция при опитни мишки, но продължителната експозиция (>3 дни) е свързана с увреждането й.
Инхалационният анестетик iso-flurane също повлиява неврогенезата и e свързан с дългосрочни негативни ефекти върху ЦНС. Новородените на женски плъхове, изложени на isoflurane в периода на ранна бременност, показват дефицит в локомоторната функция, забавено обучение и повишено неспокойство.
Налице е зависима от продължителността на експозицията и дозата на анестетиците невроапоптоза, водеща до функционални нарушения при опитни животни.
Въз основа на тези данни обаче, не трябва да се правят директни изводи за ефектите на общите анестетици при хора, тъй като използваните в експериментите дозировки са изключително високи.
Натрупаният опит не може да изключи възможността за индуцирано от анестетиците неврологично увреждане в ранна детска възраст. За съжаление, повечето анализи в тази област са или ретроспективни, или обсервационни, като всички те разчитат на информация, събрана в бази-данни.
На конгреса бяха представени данни от Rochester Learning Disabilities Birth Cohort, включваща 5718 деца, родени между 1976 и 1982. На всички е изследван коефициент на интелигентност (IQ) и са приложени тестове за ранно диагностициране на трудности в обучението, преди навършването на 19-годишна възраст.
От тази група, 593 деца са получили обща анестезия, преди да навършат четири години, което е позволило да се изследва връзката между експозицията на анестетици и възможното нервно психологично увреждане.
Първоначалните резултати, публикувани през 2009, показват, че рискът за бъдещо увреждане се увеличава с броя на експозициите на обща анестезия (две, три или повече) (2).
Честотата на затруднения в обучението не се е различавала между деца, които са били подложени еднократно на общи анестетици в ранна детска възраст, и такива, които не са имали обща анестезия (по 20% и за двете групи). При деца с три или повече общи анестезии и кумулативна експозиция >120 min този процент обаче се е увеличил до 35%.
Резултатите от ретроспективно изследване на DiMaggio и сътр. при 304 деца, подложени на операции по повод ингвинална херния преди навършването на тригодишна възраст, показват по-висок риск (с 60%) за развитие на поведенчески нарушения, в сравнение с контролна група деца (n=10 450), без предходна обща анестезия (3).
Второ проучване на същите автори доказва, че еднократната експозиция на обща анестезия при деца (за разлика от многократната) не е свързана с рискове за подобни усложнения.
Публикувано през 2009 изследване на Bartels и сътр. при 1143 монозиготни близнаци показва, че ранната (преди тригодишна възраст) експозиция на обща анестезия не е свързана с разлики в обучението, в сравнение със съответния близнак (4).
Резултатите от голяма датска кохорта, включваща 2689 деца, подложени на обща анестезия по повод операция на ингвинална херния в ранна детска възраст, не установи разлики в училищното развитие при тази група (5).
Най-новото изследване в тази област показа, че продължителността на оперативната интервенция и анестезията корелират с бъдещи проблеми в училищното обучение (6).
Според експертите, в момента има консенсус, че еднократната експозиция на общи анестетици не е свързана с неблагоприятно развитие при децата. От друга страна, продължителните или многократни оперативни интервенции увеличават риска, независимо от придружаващите заболявания.
Препоръката към хирурзите и анестезиолозите е, когато е възможно, при малки деца да се прилага локална (или регионална) анестезия, а когато се налага обща анестезия, тя да е максимално кратка.
Обсъждане
Общата анестезия е комплексен фармакологичен отговор на химично хетерогенна група медикаменти, чиито точни механизми на действие са все още неясни.
Концепцията за обща анестезия като съвкупност от амнезия, загуба на съзнание и липса на двигателна активност се базира на фармакологичните ефекти върху специфични нервни мрежи в различни отдели на ЦНС.
Основните прицелни места включват йонни канали, участващи в потискането (рецептори за гама-аминомаслената киселина и глицин) или възбуждането (NMDA и AMPA субрецепторите за глутамат) на синаптичното предаване.
Докато действието на интравенозните анестетици може да се свърже с един или повече рецептори, инхалационните анестетици взаимодействат с множество функционални места в нервната система и други органи.
При сравнителни експерименти е установено, че инхалационните анестетици имат около 100 пъти по-слаб ефект от интравенозните. Въпреки това и двата вида имат припокриващи се прицелни рецептори като GABA и NMDA.
Развиващата се ЦНС при новородени и деца се различава съществено от тази при възрастни, което обяснява повишената чувствителност към общи анестетици.
При малките деца броят на формираните неврони е значително по-голям, но от друга страна процесите на формиране на синапси (синаптогенезата) не са завършили.
В нормални условия, програмираната клетъчна смърт (апоптозата) е отговорна за елиминирането на 50-70% от невроните. Апоптозата е силно регулиран процес на клетъчна инволуция и смърт, която има както физиологична, така и патологична роля.
Апоптозата е механизмът, чрез който се отстраняват увредените нервни клетки след инсулт, исхемия или хипоксия, както и след излагане на обща анестезия в ранна детска възраст.
Към момента обаче не е ясно до каква степен апоптозата след анестезия е свързана с отмирането на вече увредени нервни клетки или анестезията сама по себе си индуцира апоптоза при жизнени клетки като нарушава нормалното развитие на ЦНС.
Една от значимите разлики между развиващия се и развития мозък при млекопитаещите е процесът на регулируема обратимост на трансмембранния хлориден градиент.
Това е от значение за ефектите на общите анестетици, тъй като голяма част от тях повишават активността на рецепторите за GABA и глицин, която е свързана с клетъчния пермеабилитет за хлорни йони.
При възрасти, експресията на KCC2 K/Cl ко-транспортера осигурява навлизане на хлорни йони през GABA-зависимите канали на клетъчната мембрана. Това води до хиперполяризация на невроните и супресия на тяхната активност.
В периода на ранно развитие, преди наличието на KCC2 експресия, активирането на рецепторите за GABA или глицин е свързано с деполяризация на невроните с последващо възбуждане. Подобно свръхвъзбуждане е доказано с електроенцефалограми при новородени, подложени на обща анестезия с isoflurane, sevoflurane и propofol.
На сайта на списание МД можете да намерите още много статии по темата: http://spisaniemd.bg
Използвани източници:
1. American Academy of Pediatrics (AAP) 2012 National Conference and Exhibition Presented October 20, 2012 http://www.aap.org
2. Wilder R., Flick R., Sprung J. et al. Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a population-based birth cohort. Anesthesiology 2009; 110: 796-804 http://www.anesthesiology.org
3. DiMaggio C., Lena S., Guohua L. Early childhood exposure to anesthesia and risk of developmental and behavioral disorders in a sibling birth cohort. Anesth Analg 2011; 113: 1143-1151http://www.anesthesia-analgesia.org
4. Bartels M., Althoff R., Boomsma D. Anaesthesia and cognitive performance in children: no evidence for a causal relationship. Res Hum Gen 2009; 12: 246-253http://journals.cambridge.org/action/displayJournal?jid=THG
5. Hansen T., Pedersen J., Hennenberg S. et al, Academic performance in adolescence after inguinal hernia repair in infancy: a nationwide cohort study. Anesthesiology 2011; 114: 1076-1085
6. Block R., Thomas R., Bayman E. et al. Are anesthesia and surgery during infancy associated with altered academic performance during childhood? Anesthesiology 2012; 117: 494-503
