Туморогенезата се ръководи от генетични изменения и промени в епигенома, например добавяне на метилови групи към цитозиновите бази на ДНК. Едно по-дълбоко разбиране на взаимодействието между генетичните и епигенетичните механизми, е от решаващо значение за избора на туморни биомаркери и за бъдещото развитие на терапевтичните подходи. Пробите и клетъчните линии взети от човешки тумори, обаче, съдържат множество генетични и епигенетични изменения, които затрудняват анализа на данни. За разлика от тях, някои миши тумори съдържат само една единствена генетична мутация, което позволява анализа на новоразвиващи се тумори.
Учени от Института Макс Планк за молекулярна генетика в Берлин установиха повтарящ се модел на повече от 13 000 епигенетични промени в тумори на мишки. Този геномен модел е частично установен в човешкия колоректален карцином (КРК), и се смята, че може да улесни идентифицирането на нови клинични биомаркери за ранно откриване на КРК.
Два типа молекулни изменения предизвикват туморна генеза: единият е генетични мутации – т.е. промени в азбучен последователност на ДНК-активиращи гени, които водят до неконтролиран туморен растеж, или инертни гени, които инхибират този растеж. Другият тип е епигенетични модификации, например ново разпределение на метилови групи в ДНК, които са причина генетичната информация в раковите клетки да се тълкува по различен начин. Генетичните и епигенетичните механизми работят ръка за ръка в посока на канцерогенезата, но малко е известно за това как тези две системи си взаимодействат и коя от тях се развива първа. На тези въпроси може да се отговори много трудно, ако се изследват само човешки тумори, понеже в момента на диагностицирането им, най-често са започнали развитието си от преди повече от няколко години. Това означава, че на този етап раковите клетки вече са претърпели хиляди генетични и епигенетични промени, което усложнява анализа им.
Въпросът е различен що се касае до съответните тумори при мишки, които могат да се изследват значително по-рано след образуването им. Поради тази причина, учените от Института Макс Планк за молекулярна генетика проучват въпроса кои епигенетични промени в чревните тумори се появят първи с помощта на миши модели. Учените анализират епигенетичните промени в линия от мишки с дефектно копие на APC (аdenomatous polyposis coli) гена. Този ген служи като супресор на чревните тумори при мишки и хора. Следователно, той е загубил своята функционалност в по-голямата част от пациентите с КРК.
Резултатите показват следната картина: учените разпознават повтарящ се модел на повече от 13 000 епигенетични промени във всички проби миши тумори. От друга страна, този модел не се открива нито в здравото черво, нито в чревните стволови клетки, от които започва канцерогенезата. Според учените, още първата мутация в АРС гена води до патологично активиране на редица ензими, контролиращи епигенетичните механизми. Забележително е, че молекулярните биолози откриват голяма част от тумор-специфичния епигенетичен модел не само в мишки, но и в клетките на човешкия КРК.
“Тези първоначални епигенетични промени биха могли да служат като маркери и значително да опростят ранната диагностика на туморите на дебелото черво в бъдеще. Пациентите просто ще трябва да предоставят кръвна проба и по този начин ще могат да избегнат инвазивната ендоскопия ” коментира Маркус Моркел, ръководител на проучването.
Илюстрацията показва една малка част от епигенетичния модел на шест нормални проби от чревна тъкан (в синьо), както и пет проби от чревни тумори ( в червено) на мишки.Пиковете отразяват силна епигенетични модификация, а Valleys – отсъствие на тези изменения.Епигенетичният туморен маркер е обозначен със зелен правоъгълник. (Credit: © MPI for Molecular Genetics)
