Временни указания при профилактика, диагностика и лечение на COVID-19 в Русия

Автори:

Краевой С, Камкин Ев, Адамян Л,Баранов Ал, Бойко Ел, Брико Н, Васильева И, Гончаров С, Драпкина Ок, Исаева Ир, Лиознов Д, ; Лобзин Юр, Малеев В, Мамонова Н, Малинникова Ел, Никифоров В, Омельяновский В, Пименов Н, Плоскирева Ан, Романов В, Степаненко С, Суранова Т, Трагира Ир, Уртиков Ал, Фомичева Ан, Ченцов В, Чуланов В, Шипулин В, Шлемская В

Клинични характеристики на COVID-19

Инкубационният период е от 2 до 14 дни. COVID-19 се характеризира с наличието на клинични симптоми на остра респираторна вирусна инфекция: повишаване на телесната температура (> 90%); кашлица (суха или с оскъдна експекторация) в 80% от случаите; задух (55%); миалгия и умора (44%); усещане за тежест в гърдите (> 20%). Най-тежкият задух се развива до 6-8-ия ден от момента на заразяването.

Установено е също, че сред първите симптоми могат да бъдат миалгия (11%), объркване (9%), главоболие (8%), хемоптиза (5%), диария (3%), гадене, повръщане, сърцебиене. Тези симптоми в началото на инфекцията могат да се наблюдават при липса на повишаване на телесната температура

Клинични варианти и прояви на COVID-19:

  • Остра респираторна вирусна инфекция на белия дроб.
  • Пневмония без дихателна недостатъчност.
  • Пневмония с остра дихателна недостатъчност.
  • Остър респираторен дистрес синдром.
  • Сепсис.
  • Септичен шок.
  • Хипоксемия (понижение на SpO2 под 88%) се развива при повече от 30% от пациентите.

Има леки, средни и тежки форми на COVID-19. Средната възраст на пациентите в Китай е 51 години, най-тежките форми са се развили при пациенти в напреднала възраст (60 или повече години), сред болните има чести съпътстващи заболявания: захарен диабет (20%), артериална хипертония (15%) и други кардиологични заболявания (15%). 25% от потвърдените случаи, съобщени в Китай, бяха класифицирани като тежки от органите на общественото здраве на страната (16% от тежко болни пациенти, 5% в критично състояние и 4% от смъртните случаи).

В тежки случаи се наблюдават бързо прогресиращо заболяване на долните дихателни пътища, пневмония, остра дихателна недостатъчност, остър респираторен дистрес синдром, сепсис и септичен шок. В Ухан почти всички пациенти с тежко заболяване имат прогресивна остра дихателна недостатъчност: пневмония се диагностицира при 100% от пациентите, а остър респираторен дистрес синдром при повече от 90% от пациентите.

Патологична картина

Морфологичните промени на тежкия остър респираторен синдром, включително COVID-19, също са засегнати от стадия на заболяването. В ексудативния (ранен) етап преобладават признаци на дифузно увреждане на алвеолите, остър бронхиолит, оток и кръвоизливи на интерстициалната тъкан.  Увеличава се масата на белите дробове. Хистологичното изследване разкрива характерна морфологична особеност – хиалинни мембрани, облицоващи контурите на разширените алвеоларни проходи и бронхиоли. Също така се определя наличието на фибрин в лумените на алвеолите, интерстициално възпаление и интраалвеоларен оток. Характерен признак на тежък остър респираторен синдром е появата на гигантски многоядрени епителни клетки в лумените на алвеолите.

В продуктивния (късен) стадий се развива фиброзиращ алвеолит с ексудат в лумените на алвеолите и бронхиолите. Първоначално се откриват хиалинни мембрани и фибрин. Наред с фибрина се откриват еритроцити и сидерофаги в лумените на алвеолите. Възможно е да се открият огнища на ателектаза. Поради пролиферацията на алвеолоцити от тип II, алвеоларната повърхност се възстановява. Гранулационната тъкан расте в лумена на алвеолите и бронхиолите. Характерно е групиране на фибринозен ексудат, в резултат на което се развива интраалвеоларна фиброза. Сгъстяването на интералвеоларните септи се свързва с пролиферацията на интерстициалните клетки и натрупването на колаген. Възможно е да се открият огнища на плоскоклетъчна метаплазия на алвеоларния и бронхиалния епител.

Лечение на COVID-19

Като част от предоставянето на медицинска помощ е необходимо наблюдение на състоянието на пациента, за да се идентифицират признаци на клинично влошаване като бързо прогресираща дихателна недостатъчност и сепсис, както и назначаването на терапия в съответствие със състоянието на пациента. Пациентите, заразени със SARS-CoV-2, трябва да получават поддържаща, етиологична и симптоматична терапия. Лечението на коморбидитета се провежда в съответствие с клиничните препоръки за тези заболявания и състояния.

Етиологично лечение

Анализ на литературата за клиничния опит в лечението на пациенти със SARS, асоциирани с коронавируси SARS-CoV и MERSCoV, ни позволява да идентифицираме няколко лекарства, които обикновено се използват в комбинация. Те включват lopinavir + ritonavir, ribavirin и interferon. Според публикуваните данни тези медикаменти могат да се използват и днес при лечението на пациенти със COVID-19. Резултатите от лечението с тези препарати не позволяват категорично заключение за тяхната ефективност и следователно тяхната употреба е допустима с решение на медицинската комисия.

Комбинираното лекарство lopinavir+ritonavir се използва за лечение на HIV инфекция и е протеазен инхибитор. Проучванията показват, че той също е в състояние да инхибира активността на COVID-19. Това лекарство намери своето приложение при лечението на MERS-CoV инфекция и в момента се използва за лечение на COVID-19. Понастоящем в Китай е започнато рандомизирано контролирано проучване за ефикасността и безопасността на lopinavir+ritonavir при пациенти с COVID-19.

Ribavirin е антивирусно лекарство, което има доста широк спектър на приложение при вирусни етиологични инфекции. Ribavirin се използва при лечението на инфекция на SARS-CoV в Китай, Сингапур и други страни, но употребата му трябва да се третира с повишено внимание, като се има предвид потенциалната възможност на препарата да предизвика тежки нежелани лекарствени реакции (предимно анемия и тромбоцитопения).

Interferon beta-1b (IFN – β1b) има антипролиферативна, противовирусна и имуномодулираща активност. В клиничните проучвания върху MERS-CoV инфекция, IFN – β1bта се използва в комбинация с lopinavir + ritonavir. Предишни ин витро изследвания показват, че той проявява максимална активност в сравнение с други варианти на интерферони (IFN-α1a, IFN-α1b и IFN-β1a).

Поради способността да стимулират синтеза на противовъзпалителни цитокини, препаратите IFN – β1b могат да имат положителен патогенетичен ефект. За разлика от това, парентералното приложение на IFN-α при тежки остри респираторни инфекции може да бъде свързано с риск от остър респираторен дистрес синдром. Рекомбинантният интерферон алфа-2b (IFN-α2b) под формата на разтвор за интраназално приложение има имуномодулиращи, противовъзпалителни и противовирусни ефекти. Механизмът на действие се основава на предотвратяване на репликацията на вируси, влизащи в тялото през дихателните пътища.

Комбинацията от горните лекарства може да бъде по-ефективна в сравнение с използването им като монотерапия. Описан е опитът с използването на следните схеми на лечение: трикомпонентни (ribavirin, lopinavir + ritonavir, IFN-α2b) и двукомпонентни (ribavirin, lopinavir + ritonavir; lopinavir + ritonavir, IFN-α2b; ribavirin, IFN-α2b). Използването на препаратите IFN – β1b, ribavirin и lopinavir + ritonavir, както и тяхната комбинация, е оправдано в случай на умерена до тежка инфекция, когато предвидената полза надвишава потенциалния риск от нежелани реакции. В случай на леко протичащо заболяване въпросът за назначаването им се решава строго индивидуално. Списъкът с лекарства, които могат да бъдат предписани за етиотропно лечение на коронавирусна инфекция SARS-CoV-2, е показан в таблицата.

Патогенетично лечение

Рехидратация (2,5-3,5 литра течности на ден или повече, ако няма противопоказания). При силна интоксикация, както и при храносмилателен дискомфорт, гадене и/или повръщане се посочват ентеросорбенти. При сериозно състояние (нужда от реанимация и интензивно лечение), ако е показано, инфузионната терапия се провежда под задължително наблюдение на състоянието на пациента, включително кръвно налягане, аускултаторна находка в белите дробове, хематокрит (не по-нисък от 0,35 л/л) и диуреза. Трябва да се внимава при инфузионната терапия, тъй като прекомерното преливане на течности може да наруши насищането на кръвта с кислород, особено в условия на ограничения на механичната вентилация, а също така да провокира или да влоши проявите на остър респираторен дистрес синдром. За да се предотврати мозъчен оток и белодробен оток, е препоръчително пациентите да провеждат инфузионна терапия на фона на стимулирана диуреза. За да се подобри отделянето на храчки по време на продуктивна кашлица, се предписват мукоактивни лекарства. Бронходилататорната терапия е със salbutamol, fenoterol, комбинирани лекарства (Ipratropium bromide + fenoterol) и е препоръчителна при наличие на обструктивен синдром.

Основни принципи на симптоматичното лечение

Симптоматичното лечение включва: спиране на треската (антипиретици – парацетамол, ибупрофен); комплексна терапия на ринита и/или ринофарингита (овлажняващи лекарства, назални деконгестанти); комплексна терапия на бронхита (мукоактивни вещества, бронходилататори и други лекарства).

Антипиретични лекарства се предписват при температура над 38,0 – 38,5 ° C. При лоша поносимост, главоболие, повишено кръвно налягане и тежка тахикардия, антипиретиците се използват и в по-ниски концентрации. Най-безопасните лекарства са ибупрофен и ацетаминофен. Залечение на ринит и фарингит, се започва с физиологични препарати за локално приложение на базата на морска вода. В случай на тяхната неефективност са показани назални деконгентанти. При неефективност или тежки симптоми могат да се използват различни разтвори с антисептичен ефект.

Антибактериална терапия при сложни форми на инфекция

Пациенти с клинични форми на коронавирусна инфекция, възникващи с лезии на долните дихателни пътища (пневмония), могат да бъдат предписани антимикробни средства, поради високия риск от суперинфекция. Изборът на антибиотици и методът на приложението им се основават на тежестта на състоянието на пациента, анализ на рисковите фактори за поява на резистентни микроорганизми (наличие на съпътстващи заболявания, предишна употреба на антибиотици и др.) и резултатите от микробиологичната диагностика. При критично болни пациенти е препоръчително да се започне прием на един от следните антибиотици: покрити аминопеницилини, цефтаролин фозамил и „респираторни“ флуорохинолони. β-лактамни антибиотици трябва да се предписват в комбинация с макролиди за интравенозно приложение. При липса на положителна динамика по време на заболяването, с доказана стафилококова инфекция (в случай на откриване на метицилин-резистентен стафилокок), е препоръчително да се използват лекарства с висока антистафилококова и антипневмококова активност.

Характеристики на клиничните прояви и лечение на болестта при деца

Известните случаи на инфекция при деца със SARS-CoV-2 не позволяват обективна оценка на характеристиките на заболяването, както и характерните прояви на тази клинична форма на заболяването на всичките му етапи. Според докладите младите хора и децата са по-малко податливи на новия тип коронавирус. Характеристики на клиничната картина на коронавирусните инфекции при деца (според анализа на сезонните коронавирусни инфекции) се характеризират с увреждане както на горните дихателни пътища, така и на долните дихателни пътища. Моноинфекцията често се проявява под формата на лека или умерена лезия на горните дихателни пътища, може да се получи коинфекция с други респираторни вируси, което усложнява хода на заболяването и води до увреждане на долните дихателни пътища.

Основни оплаквания: висока температура, хрема, болки в гърлото. Клинични синдроми:  треска от субфебрилитет до фебрилна с тежки и свързани инфекции; катарален синдром: кашлица, ринорея, хиперемия на задната стена на гърлото; респираторен синдром се проявява с задух, намалено кислородна сатурация, тахикардия, признаци на дихателна недостатъчност; бронхитът и пневмонията се развиват по-често, когато се комбинират с други респираторни вируси и се характеризират със съответни аускултаторни и перкуторни прояви; възможно гадене, повръщане, коремна болка, диария, които често се проявяват при деца с респираторни инфекции през първите 5-6 дни, включително инфекции, причинени от SARS-CoV и MERS-CoV.

Рискови фактори за сериозно заболяване при деца, независимо от варианта на коронавирус: неблагоприятен преморбиден фон; имунодефицитни състояни; коинфекция с респираторен синцитиален вирус.

Тежестта на клиничните прояви на коронавирусната инфекция варира от липсата на симптоми (безсимптомно протичане) или леки респираторни симптоми до тежка остра респираторна инфекция, възникваща с: висока температура, изразено нарушение на здравето до нарушение на съзнанието, втрисане, изпотяване, главоболие и мускулни болки, суха кашлица, задух, учестено и затруднено дишане, сърцебиене. В ранните стадии на заболяването могат да се появят повръщане, диарични изхождания (долно диспептичен синдром). Най-честата проява на тежка остра респираторна инфекция е двустранната вирусна пневмония, усложнена от остър респираторен дистрес или белодробен оток. Възможно е потискане на дишането. Нежеланите резултати се развиват с прогресираща дихателна недостатъчност, поява на вторична инфекция, която протича под формата на сепсис. Лабораторната диагностика на коронавирусната инфекция при деца няма особености.

Етиологично лечение

Понастоящем няма доказателства за ефективността на каквито и да е антивирусни лекарства за етиологично лечение на COVID19 при деца.

Патогенетично лечение

Препоръчва се в началния (фебрилен) период на заболяването, провеждането на детоксикация и антиоксидантна терапия при тежка интоксикация. За целите на детоксикацията, използването на 5-10% разтвор на декстроза, изотонични солни разтвори, а в тежки случаи на заболяването допълнителни колоидни разтвори. Въвеждането на течности парентерално, особено изотоничен разтвор на натриев хлорид, е изпълнен с опасност от развитие на белодробен и церебрален оток, синдром на остър респираторен дистрес. Общото количество течности, прилагани парентерално, трябва да се прилага въз основа на физиологичните нужди. За антиоксидантна цел се препоръчва въвеждането на 5% разтвор на аскорбинова киселина (венозно) и други инфузионни разтвори с подобен ефект.

Симптоматично лечение

Използването на противокашлични, муколитични и отхрачващи лекарства се препоръчва при развитие на трахеит, бронхит, пневмония. Препоръчва се назначаването на антиконгестанти при развитието на ринит. Приложението на антипиретици се препоръчва, включително нестероидни противовъзпалителни средства. При пациенти с анамнеза за конвулсивен синдром или с развитие на припадъци на фона на настоящото заболяване е препоръчано понижаване на субфебрилната температура. При деца се използва ацетаминофен в дневна доза от 60 mg/kg, ибупрофен в дневна доза от 30 mg/kg. Метамизол натрий в еднократна доза 5-10 mg/kg интрамускулно или интравенозно и при деца до 3-12 месеца (5 – 9 кг) само интрамускулно с персистиращо повишаване на температурата над 38,5 градуса. При отсъствие на ефекта на ацетаминофен и ибупрофен се използват се спазмолитици в комбинация с аналгетици.

Използвани източници:

  1. Al-Tawfiq J. A., Memish Z. A. Update on therapeutic options for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) // Expert review of anti-infective therapy. 2017. 15. № 3. С. 269–275.
  2. Assiri A. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus infection during pregnancy: a report of 5 cases from Saudi Arabia // Clin Infect Dis. 2016. № 63. pp. 951-953
  3. Alserehi H. et al. Impact of Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) on pregnancy and perinatal outcome // BMC Infect Dis. 2016. №16, p. 105
  4. Bassetti M. The Novel Chinese Coronavirus (2019‐nCoV) Infections: challenges for fighting the storm https://doi.org/10.1111/eci.13209 URL:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/eci.13209
  5. Behzadi M.A., Leyva-Grado V.H. Overview of Current Therapeutics and Novel Candidates Against Influenza, Respiratory Syncytial Virus, and Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infections //Frontiers in microbiology. 2019. № 10. p. 1327.
  6. Canada.ca. 2019 novel coronavirus: Symptoms and treatment The official website of the Government of Canada URL: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirusinfection/symptoms.html
  7. CDC. 2019 Novel Coronavirus URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/index.html
  8. Chen N. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7
  9. Chong Y.P. et al. Antiviral Treatment Guidelines for Middle East Respiratory Syndrome // Infection & chemotherapy. 2015. 47. № 3. pp. 212–222.
  10. Cinatl J. et al. Treatment of SARS with human interferons // Lancet. 2003. 362. № 9380. pp. 293–294.
  11. Clinical management of severe acute respiratory infection when Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection is suspected: Interim Guidance. Updated 2 July 2015. WHO/MERS/Clinical/15.1
  12. Commonwealth of Australia | Department of Health. Novel coronavirus (2019-nCoV) URL: https://www.health.gov.au/health-topics/novel-coronavirus-2019-ncov
  13. Corman V. M. et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR//Eurosurveillance. – 2020. – Т. 25. – №. 3. – 25(3). doi: 10.2807/1560-7917.ES Coronavirus.URL: https://multimedia.scmp.com/widgets/china/wuhanvirus/?fbclid=IwAR2hDHzpZEh5Nj360i2O%201ES78rXRFymAaFaUK6ZG4m0UTCV1xozulxX1jio
  14. Dayer M.R. et al. Lopinavir; A Potent Drug against Coronavirus Infection: Insight from Molecular Docking Study // Arch Clin Infect Dis. 2017; 12(4):e13823. doi: 10.5812/archcid.13823
  15. Dyall J. et al. Middle East Respiratory Syndrome and Severe Acute Respiratory Syndrome: Current Therapeutic Options and Potential Targets for Novel Therapies // Drugs. 2017. 77. № 18. С. 1935–1966.
  16. European Commission. Novel coronavirus 2019-nCoV URL: https://ec.europa.eu/health/coronavirus_en
  17. FDA. Novel coronavirus (2019-nCoV) URL: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-andresponse/mcm-issues/novel-coronavirus-2019-ncov
  18. Federal Ministry of Health. Current information on the coronavirus URL:https://www.bundesgesundheitsministerium.de/en/en/press/2020/coronavirus.html
  19. Gorbalenya A.E.et al. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: The species and its viruses- a statement of the Coronavirus Study Group, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.07.937862
  20. Hart B.J. et al. Interferon-β and mycophenolic acid are potent inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays // The Journal of general virology. 2014. 95. Pt 3. С. 571–577.
  21. Huang C. et al. Cinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China //Lancet. 2020 doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. [Epub ahead of print]
  22. Ji W. et al. Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross‐species transmission from snake to human //Journal of Medical Virology. – 2020.
  23. Jeong S.Y. et al. MERS-CoV Infection in a Pregnant Woman in Korea. J Korean Med Sci. 2017 Oct;32(10):1717-1720. doi: 10.3346/jkms.2017.32.10.1717.
  24.  Junqiang L. et al. CT Imaging of the 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Pneumonia https://doi.org/10.1148/radiol.2020200236 URL: https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020200236
  25. Li Q et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia NEngl J Med. 2020 Jan 29. doi: 10.1056/NEJMoa2001316
  26. Li X et al. Potential of large ‘first generation’ human-to-human transmission of 2019-nCoV. J Med Virol.2020 Jan 30. doi: 10.1002/jmv.25693. [Epub ahead of print]
  27. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020 Jan 28.doi: 10.5582/bst.2020.01020. [Epub ahead of print]
  28. Mandell L.A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults //Clinical infectious diseases.- 2007. – Т. 44. – №. Supplement_2. – pp. S27-S72.
  29. Ministère des Solidarités et de la SantéCoronavirus : questions-réponses URL: https://solidaritessante.gouv.fr/soins-et maladies/maladies/maladies-infectieuses/coronavirus/coronavirus-questionsreponses
  30. Mo Y., Fisher D.A. review of treatment modalities for Middle East Respiratory Syndrome // The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2016. 71. № 12. pp. 3340–3350.
  31. Momattin H. et al. Therapeutic options for Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)-possible lessons from a systematic review of SARS-CoV therapy. Int J Infect Dis. 2013 Oct;17(10):e792-National Health Commission of the People’s Republic of China. URL: http://en.nhc.gov.cn
  32. NHS. Coronavirus (2019-nCoV) URL: https://www.nhs.uk/conditions/wuhan-novel-coronavirus/
  33. Omrani A.S. et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study //The Lancet Infectious Diseases. 2014. Т. 14. №. 11.pp. 1090-1095.
  34. Outbreak of acute respiratory syndrome associated with a novel coronavirus, China: first local transmission in the EU/EEA − third update URL:https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/novel-coronavirus-risk-assessment-china-31-january-2020_0.pdf
  35. Park M.H. et al. Emergency cesarean section in an epidemic of the Middle East respiratory syndrome: a case report Korean J Anesthesiol, 69 (2016), pp. 287-291, doi: 10.4097/kjae.2016.69.3.287
  36. Phan L. T. et al. Importation and Human-to-Human Transmission of a Novel Coronavirus in Vietnam//New England Journal of Medicine. – 2020.
  37. Phylogeny of SARS-like betacoronaviruses including novel coronavirus (nCoV). URL:https://nextstrain.org/groups/blab/sars-like-cov
  38. Public Health England. Investigation and initial clinical management of possible cases of novel coronavirus (2019-nCoV) infection URL: https://www.gov.uk/government/publications/wuhan-novelcoronavirus-initial-investigation-of-possible-cases/investigation-and-initial-clinical-management-ofpossible-cases-of-wuhan-novel-coronavirus-wn-cov-infection
  39. Royal Pharmaceutical Society of Great Britain Trading as Royal Pharmaceutical Society. Wuhan novel coronavirus URL: https://www.rpharms.com/resources/pharmacy-guides/wuhan-novel-coronavirus
  40. The State Council The People’s Republic Of China URL: http://english.www.gov.cn/
  41. The Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Interim guidance for healthcare professionals on human infections with 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). URL:https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html
  42. Upchurch C.P. et al. Community-acquired pneumonia visualized on CT scans but not chest radiographs: pathogens, severity, and clinical outcomes //Chest. – 2018. – Т. 153. – №. 3. – pp. 601-610.
  43. Wang Z. et al. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci Trends 2020. doi:10.5582/bst.2020.01030.
  44. World health organization. Managing Ethical Issues in Infectious Disease Outbreaks. Publication date: 2016. URL: https://www.who.int/ethics/publications/infectious-disease-outbreaks/en/
  45. Wu P. et al. Real-time tentative assessment of the epidemiological characteristics of novel coronavirus infections in Wuhan, China, as at 22 January 2020 //Eurosurveillance. 2020. Т. 25. №.3. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000044
  46. Zhang L, Liu Y. Potential Interventions for Novel Coronavirus in China:. J Med Virol 2020. doi:10.1002/jmv.25707.
  47. Zhang J. et al. Therapeutic and triage strategies for 2019 novel coronavirus disease in fever clinics. Lancet Respir Med 2020. doi:10.1016/S2213-2600(20)30071-0.
  48. Zumla A. et al. Coronaviruses – drug discovery and therapeutic options // Nature reviews. Drug discovery.2016. 15. № 5. С. 327–347.
  49. Всемирная организация здравоохранения. Клиническое руководство по ведению пациентов с тяжелой острой респираторной инфекцией при подозрении на инфицирование новым коронавирусом (2019-nCoV). Временные рекомендации. Дата публикации: 25 января 2020 г. URL: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0020/426206/RUS-Clinical-Management-ofNovel_CoV_Final_without-watermark.pdf?ua=1.
  50. Всемирная организация здравоохранения. Клиническое руководство по ведению пациентов с тяжелыми острыми респираторными инфекциями при подозрении на инфицирование БВРС-КоВ. Временные рекомендации. Дата публикации: Июль 2015 г. URL:https://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/case-management-ipc/ru/
  51. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. О новой коронавирусной инфекции. URL: https://rospotrebnadzor.ru/region/korono_virus/punkt.php