Синдром на раздразненото черво – патофизиология и терапевтични подходи

Доц. д-р Ваня Герова, дм, д-р Радислав Наков; Клиничен център по гастроентерология, Университетска болница Царица Йоанна-ИСУЛ – София; Списание МД, септември 2014

Синдромът на раздразненото черво (СРЧ) е най-често диагностицираното функционално нарушение на гастроинтестиналния тракт (ГИТ). Среща се в 15-20% от общата популация в развитите страни, по-често при жените, с пик между третото и четвъртото десетилетие, но обикновено симптомите започват от по-млада възраст (1).

Поради високата честота и хронично-рецидивиращите, влошаващи качеството на живот, симптоми СРЧ има голямо медицинско и социално-икономическо значение, свързано със значителна нетрудоспособност и разходи за лечение (2).

СРЧ е с променлив клиничен ход и с широк спектър от гастроинтестинални и екстраинтестинални симптоми. Основните оплаквания са хронична коремна болка и/или дискомфорт, в съчетание с промени в чревните функции, които не могат да бъдат обяснени със структурни или биохимични нарушения (3).

Заболяването е хронично, но е с добра прогноза и без повишена смъртност в сравнение с общата популация, въпреки че пациентите често претърпяват ненужни оперативни интервенции като хистеректомия и холецистектомия (4).

Според нарушенията в дефекационния ритъм, пациентите се групират в три подтипа: с доминиране на диарията (СРЧ-Д), с доминиране на констипацията (СРЧ-К) и алтерниращ тип (редуване на диария и констипация – СРЧ-А). Честотата на трите подтипа е сходна (7).

Патофизиология

Въпреки че физиологичните и патофизиологичните нарушения са добре описани, комплексната патофизиология на СРЧ не е напълно изяснена и диагнозата и лечението са предизвикателство за клиницистите. Най-важните патофизиологични фактори са нарушенията в гастроинтестиналния мотилитет, висцералната перцепция и психологическите отклонения.

Приема се, че СРЧ възниква поради нарушена регулация на оста „мозък-черво”, включваща патологични взаимодействия и функции на ентералната, автономната и централната нервна системи.

Оста „мозък-черво” регулира и модулира висцералния мотилитет, секреция, перцепция и имунна функция чрез комплексен модел на сигнализиране по типа на „обратната връзка”.

В различните подгрупи пациенти вероятно преобладават различни нарушения в зависимост от пола, доминиращия тип дефекация и психологичния статус. СРЧ е мултифакторно нарушение и все още има много неразрешени въпроси за връзката между различните патофизиологични фактори и симптомите на пациентите (4, 7, 8).

Патологичен мотилитет

Пациентите със СРЧ имат нарушен интестинален мотилитет, с прекомерно усилени контракции в дисталните отдели на дебелото черво в отговор на психологичен стрес и прием на храна.

Мотилитетните нарушения определят дефекационния тип, но тяхната роля във възникването на другите симптоми не е ясна. Най-вероятни причини за чревния дисмотилитет са нарушенията във функцията на ентералната нервна система и на серотониновото сигнализиране (3, 7).

Висцерална свръхчувствтелност

Висцералната свръхчувствтелност е повишена чувствително в отговор на интестинални (висцерални) стимули – наличие на храна или разтягане на чревната стена. Пациентите със СРЧ имат по-нисък праг на болка от раздуване на червото (висцерална хипералгезия).

Свръхчувствителността и сенсибилизацията могат да бъдат отключени периферно, централно или комбинирано. Периферната сенсибилизация настъпва поради нарушена чувствителност на рецепторите в чревната лигавица и миентералния плексус.

Централната сенсибилизация може също да повиши възбудимостта чрез нарушаване на централната регулация на висцералната аферентна трансмисия (4, 7, 8). Периферните фактори, участващи в патофизиологичните механизми и възникването на симптомите при СРЧ, са мултифакторни.

Свръхчувствителността може да възникне поради нарушена рецепторна чувствителност, възможно провокирана от мукозно възпаление, дегранулация на разположени в непосредствена близост до ентералните нерви мастоцити, нарушена серотонинова активност, вероятно и с участието на нарушенията в състава на чревната флора или инфекции (9).

Серотонин

Серотонинът (5-HT) е ключов невротрансмитер в гастроинтестиналния тракт (ГИТ) и медиира рефлексите, контролиращи чревния мотилитет, секреция и болкова перцепция главно чрез взаимодействия с 5-HT1P, 5-HT3 и 5-HT4 рецепторите в ГИТ.

Той активира интринзинг и екстринзинг аферентните първични неврони за отключване съответно на перисталтични и секреторни рефлекси и за предаване на информацията до ЦНС.

Ентерохромафинните клетки синтезират и съхраняват 95% от серотонина в човешкия организъм, като го освобождават в отговор на различни луменни стимули.

След освобождането, той се инактивира чрез съответен транспортер на серотониновото захващане в ентероцитите или невроните. Нарушеното серотониново сигнализиране води до интестинални и екстраинтестинални нарушения при СРЧ (8, 10).

Чревна микрофлора и интестинално възпаление

Нормалната чревна флора е необходима за развитието и поддържането на сензорната и моторна функции на червата. Напоследък усилията са насочени към изучаване на ролята на тънкочревния бактерален свръхрастеж (ТБСР) в патогенезата на СРЧ.

В редица проучвания е установена повишена честота на ТБСР при такива пациенти, най-вероятно свързан с мотилитетните нарушения и по-чест при случаите с диария.

Връзката между двете нарушения не е ненапълно изяснена, но промените в чревната флора вероятно играят роля в патогенезата на СРЧ (7). Индиректно доказателство за това е подобрението на симптомите след лечение с антибиотици и пробиотици (7, 11).

Освен това, характерни за СРЧ оплаквания се наблюдават в 7-30% от случаите след остри гастроинтестинални инфекции, често персистиращи години след пълното възстановяване след инфекция (пост-инфекциозен СРЧ, ПИ-СРЧ).

Рисковите фактори са женският пол, продължителността на острото заболяване и наличието на психологични фактори по време на острата инфекция. По-често се наблюдава при жени и в по-млада възраст.

Хистологично се установява повишен брой възпалителни клетки (мастоцити, Т-лимфоцити и макрофаги) в различни части на тънкото и дебелото черво, които се активират и освобождават редица медиатори (интерлевкини, азотен окис, хистамин и протеази). Последните стимулират ентералната нервна система с възникване на патологичен секреторно-моторен отговор в червото (7, 9).

Интестинален пермеабилитет

Повишен интестинален пермеабилитет (ИП) е установен при пациенти със СРЧ-Д и с ПИ-СРЧ и е предпоставка за улеснено проникване на проинфламаторни стимули от чревния лумен, с последващо отключване и поддържане на активацията на мукозната имунна система, която участва в нарушаването на мукозната бариерна функция със създаване на порочен кръг на бариерна дисфункция и имунна активация (12).

Интестинален газ

Продукцията и съставът на чревния газ зависят от вида на приетата храна и метаболитните характеристики на чревната флора. Нарушеният транзит вероятно е причината за задръжка на газовете и за възникване на метеоризма и чувството за пълнота при пациентите със СРЧ (7).

Хранителна непоносимост

Данните за ролята на хранителна непоносимост или алергия в патогенезата на СРЧ са неубедителни и специфичната непоносимост е рядка. Най-вероятно, повишената чувствителност към постпрандиални стимули е отговорна за изострянето на симптомите след нахранване.

Генетични фактори

Симптомите на СРЧ се срещат често при няколко членове на една фамилия. Първа степен родственици боледуват два пъти по-често. Проучванията при близнаци обаче показват строга връзка с влиянието на външната среда и минимална генетична предиспозиция.

Децата на родители със СРЧ посещават по-често лекарите с повече гастроинтестинални и не-гастроинтестинални симптоми и отсъстват по-често от училище.

Изследвана е връзката между различни гени и СРЧ, като полиморфизъм в гените, контролиращи регулацията на възпалението (например IL-10 и TNF-alpha, и серотониновия метаболизъм).

Генетичните фактори самостоятелно не могат да обяснят отключването на заболяването, но могат да взаимодействат с външни фактори за пълната му клинична проява (3, 4, 7).

Клинична картина

Хроничната коремна болка при СРЧ обикновено е коликообразна, с променлива локализация и интензитет. Емоционалният стрес и храненето може да я изострят, докато дефекацията обикновено води до облекчаването й. Прогресивната болка, която събужда пациента или пречи на заспиването, обикновено е свързана с други причини (6).

Eкстраинтестинални симптоми – умора, отпадналост, мускулни болки, нарушения в съня и сексуална дисфункция се срещат често. Дължат се на ко-морбидност (функционална диспепсия, гастроезофагеална рефлуксна болест, глутенова ентеропатия) или на други, свързани със стрес, синдроми като фибромиалгия, синдрома на хронична умора и интерстициалния цистит (3).

Психологични симптоми

Соматизация, тревожност и депресивни нарушения са наблюдавани по-често при пациенти със СРЧ, в сравнение със здравите хора. Психологическа травма и неблагоприятни събития в ранното детство (например отделяне от родителите или анамнеза за физично или сексуално насилие) може да дадат дълбоко отражение върху тежестта на симптомите и изпълнението на всекидневните дейности (4).

Полови различия

Съществуват доказателства за полови различия по отношение на симптомите, патофизиологичните фактори и отговора на лечение при СРЧ. Жените са по-често с констипация, оплаквания от коремен дискомфорт и наличие на екстраинтестинални симптоми. Половите различия могат отчасти да бъдат обяснени с влиянието на овариалните хормони върху чревните функции и чувствителността към болка (13).

Диагноза

Диагнозата СРЧ в миналото се приемаше след изключване на други заболявания чрез редица изследвания. Понастоящем синдромът може да бъде диагностициран само на базата на точно идентифициране на основните клинични симптоми.

Диагнозата се поставя на базата на модифицираните критерии от Рим III (2006): рецидивираща коремна болка или дискомфорт (неприятно усещане, което не се описва като болка) за поне три дни на месец през последните три месеца, с начало на симптомите поне преди шест месеца в съчетание с два или повече от следващите критерии:

1. Облекчение след дефекация и/или

2. Начало, свързано с промяна в честотата на дефекацията и/или

3. Начало, свързано с промяна във формата (вида) на изпражненията

Промяната във формата на изпражненията се оценява по Bristol Stool Form Scale (BSFS), която разделя изпражненията на седем типа. Подкрепящи, но не жизнено важни за диагнозата, са и: промяна в акта на дефекацията (усилие, незавършена), слуз в изпражненията, подуване на корема (5).

Наличието на „алармиращи” симптоми (кръв в изпражненията, анемия, редукция на тегло, мъже над 50-годишна възраст, рязка промяна в обичайния ритъм на дефекация, персистираща диария, прояви на чревна непроходимост, температура, фамилна анамнеза за колоректален рак, скорошен прием на антибиотици) изисква извършването на необходимите диагностични изследвания за изключване на органично заболяване като глутенова ентеропатия, колоректален карцином, микроскопски колит, дивертикулоза (9).

Изборът на изследванията обикновено зависи от характера и тежестта на симптомите. Включва хематологични, биохимични, микробиологични, серологични, ендоскопски, рентгенови, ехографски и други изследвания.

Терапия

Поради хетерогенността на симптомите лечението при СРЧ трябва да бъде индивидуализирано. Ефективната връзка между лекар и пациент, обучението и диетичните препоръки са от съществено значение при лечението на тези пациенти.

Не-фармакологични средства

Не-фармакологичните средства включват промяна в количеството на фибрите в диетата според дефекационния ритъм, biofeedback и психологично лечение (психотерапия, хипнотерапия и релаксиращи техники, насочени към овладяване на стреса). Тези методи обаче нямат ефект върху симптомите на констипацията и постоянната коремна болка (14).

Фармакологични средства

Фармакологичните средства обикновено са насочени към повлияване на отделни симптоми, а не към контрол на широкия спектър от прояви, характерни за СРЧ.

Терапевтичните прицели са върху релаксацията на гладката мускулатура на червата, към възстановяване на нарушения чревен мотилитет и модулация на висцералната свръхчувствителност.

Най-често се прилагат лоперамид или дифеноксилат при диария, антихолинергици, спазмолитици, трициклични антидепресанти или селективни инхибитори на обратното поемане на серотонина при болка, серотонинергични медикаменти, антибиотици и пробиотици (14-17).

Лоперамид

Loperamide е ефективен при лечението на функционалната диария, а осмотичните и контактни лаксативи и полиетиленгликол -при функционалната констипация.

Приложението им се препоръчва като симптоматично и при нужда лечение при определени пациенти, поради непредвидимия или дори нежелан ефект при голяма част от хората с алтерниращ ритъм на дефекация.

Лубипростон

Lubiprostone е лаксатив, използван за лечение на жени над 18 години със СРЧ-К. Медикаментът е под форма на капсули и се приема два пъти дневно по време на хранене. Използва се за облекчаване на болката, подуването и чувството на стягане в корема.

Мебеверин

Mebeverine е мускулотропен спазмолитик, без холинолитични странични действия. Той води до релаксация на гладката мускулатура на червата главно чрез инхибиране на постъпването на калций в клетката. По този начин болките, причинени от спазъм на чревните мускули, се облекчават, без това да повлиява нормалния мотилитет.

Мебеверин е средство за намаляване на симптоматиката при пациенти със СРЧ, като съществуват капсули от 135 mg (обичайно се приемат три пъти дневно, 20 минути преди хранене) и 200 mg (два пъти дневно, преди хранене).

Отилониев бромид

Оtilonium bromide има мощен спазмолитичен ефект върху гладката мускулатура на храносмилателната система. Той блокира L-тип калциевите канали в дебелочревната гладка мускулатура и няма странични холинолитични ефекти.

Основните клинични ефекти на отилониевия бромид са облекчаването на симптомите при пациентите със СРЧ, намаляването на честотата и силата на коремната болка и повишаването на прага на болката. При пациенти със СРЧ се препоръчва прием на една таблетка 2-3 пъти дневно.

Хиосцинов бутилбромид

Нyoscine butylbromide е холинолитик, който инхибира гастроинтестиналния мотилитет чрез блокиране на мускариновите рецептори върху чревните гладкомускулни клетки.

Препоръчителнатата начална доза на хиосциновия бутилбромид при пациенти със СРЧ е по една таблетка три пъти дневно. При необходимост, тази доза може да се повиши до две таблетки четири пъти дневно.

Антидепресанти

Трицикличните антидепресанти се препоръчват при изразени оплакванията или при липса на отговор от провежданото лечение. Те имат невромодулаторни и аналгетични свойства, освен психотропните им ефекти. Може да се комбинират със спазмолитици.

Започва се с ниска доза, която постепенно се повишава. Лечението може да продължи 6-12 месеца, след което се прекъсва с постепенно понижение на дозата.

Селективни инхибитори на обратното поемане на серотонина и други по-нови антидепресанти се прилагат широко при пациентите със СРЧ, особено в случаите със съпътстващи психоемоционални нарушения, тъй като са лишени от страничните ефекти на трицикличните антидепресанти и имат сходна ефикасност по отношение на депресията и тревожността.

Серотонинергични медикаменти

Поради ключовата роля на серотонина в модулацията на гастроинтестиналните функции, наличието на около 95% от него в чревната лигавица, усилията на фармацевтичните фирми са насочени към създаване на медикаменти със селективна активност в червото. Фокусът върху серотониновите субтипове доведе до създаване на уникални медикаменти за лечение на СРЧ.

Тегасерод (5HT4- агонист) е ефективен при жени със СРЧ с доминиране на констипация. Обаче, tegaserod, е изтеглен от аптечната мрежа през 2008, поради повишен риск от инфаркт, инсулт и исхемичен колит.

Алосетрон (5HT3 – aнтагонист) е лекарство одобрено за провеждане само на кратки терапевтични курсове при жени с тежка, неповлияна от други средства хронична диария. Приложението на alosetron е ограничено заради съобщени усложнения от исхемичен колит (8, 10, 14).

Поради установената роля на ентералната нервна система и на пътищата, които я свързват с ЦНС, не е изненада, че в момента се проучва ефектът на много агонисти и антагонисти на други важни невротрансмитери и невромодулатори върху клиничните симптоми при СРЧ (3).

Пробиотици и антибиотици

Приложението на пробиотици и нерезорбиращи се антибиотици е с цел повлияване на нарушенията в чревната микрофлора и евентуално на висцералната перцепция. Контролът върху индивидуалните симптоми като метеоризъм, газове и болка е много добър.

За повече информация по темата, посетете сайта на Списание МД

mdИзползвани източници:

1. Spinelli A. Irrirable bowel syndrome. Clin Drug Invest. 2007; 27(1): 15-33

2. Сamilleri M., Dubois D., Coulie B. et al. Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: Results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3: 543-552

3. Quigley E. Changing face of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2006, 7; 12(1): 1-5

4. Hulisz D. The burden of illness of irritable bowel syndrome: current challenges and hope for the future. J Manag Care Pharm, 2004; 10 (4): 299-309

5. Drossman D. AGA Clinical Symposium – Rome III: New criteria for the functional GI disorders. Program and abstracts of Digestive Disease Week; May 20-25, 2006; Los Angeles, California. [Sp461-469]

6. Elsenbruch S. Abdominal pain in irritable bowel syndrome: a review of putative psychological, neural and neuro-immune mechanisms. Brain Behav Immun, 2011; 25 (3): 386-94

7. Gasbarrini A., Lauritano E., Garcovitch M. et al. New insights into the pathophysiology of IBS: intestinal microflora, gas production and gut motility. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2008; 12 (Suppl1): 111-7

8. Camilieri M., Di Lorenzo C. Brain-gut axis: from basic understanding to treatment of IBS and related disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012; 54 (4): 446-53.

9. Spiler R., Garsed K. Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome. Dig Liver Dis, 2009; 41(12): 844-9

10. Crowell M. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome. Br J Pharmacol, 2004;141 (8): 1285-93

11. Pimentel M., Chow E., Lin H. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 2000; 95: 3503-3506

12. Dunlop S., Hebden J., Campbell E. et al. Abnormal intestinal permeability in subgroups of diarrhea-predominate irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 2006; 101 (6): 1288-94

13. Cain K., Jarrett M., Burr R. et al. Gender differences in gastrointestinal, psychological, and somatic symptoms in irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 2009; 54 (7): 1542-9

14. Corazziari E., Bytzer P., Delvaux M. et al. Consensus report: clinical trial guidelines for pharmacological treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 2003; 18: 569-580

15. Lacy B., Weiser K., De Lee R. The treatment of irritable bowel syndrome. Thetap Adv Gastroenterol, 2009; 2(4): 221-38

16. Manable N., Rao A., Wong B. et al. Emerging pharmacologic therapies for irritable bowel syndrome. Curr Gastroenterol Rep, 2010; 12(5): 408-16

17. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Review: smooth muscle relaxants improve symptoms and reduce pain in irritable bowel syndrome. Am Coli Physic Journal, 2001; b:135-53

Share on facebook
Facebook
Share on twitter
Twitter
Share on linkedin
LinkedIn
Share on pinterest
Pinterest
Share on email
Email